Thuốc Afinitor 10mg, Hộp 30 viên

Thành phần

• Everolimus: 10mg

Công dụng (Chỉ định)

Afinitor được chỉ định để điều trị cho:

• Phối hợp với exemestane cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, HER2/neu âm tính, sau khi tái phát hoặc tiến triển mà không có di căn nội tạng có triệu chứng và đã được điều trị trước bằng một thuốc ức chế aromatase không steroid.
• Bệnh nhân người lớn trong giai đoạn tiến triển bệnh u thần kinh nội tiết nguồn gốc tụy, biệt hóa tốt hoặc trung bình, không phẫu thuật được hoặc đã có di căn.
• Bệnh nhân người lớn trong giai đoạn tiến triển bệnh u thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc tiêu hóa hoặc phổi, biệt hóa tốt (độ 1 hoặc độ 2), không phẫu thuật được hoặc đã có di căn.
• Bệnh nhân bị carcinôm tế bào thận tiến xa với tình trạng bệnh vẫn tiến triển khi đang điều trị hoặc sau điều trị bằng các thuốc nhắm đích VEGF.

Liều dùng

Chế độ liều:

• Việc điều trị bằng Afinitor cần được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
• Nên điều trị liên tục khi vẫn còn ghi nhận được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.

Nhóm bệnh nhân mục tiêu nói chung:

• Liều dùng trong ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, khối u thần kinh-nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy và carcinôm tế bào thận tiến xa
• Liều khuyến cáo của Afinitor là 10 mg, uống 1 lần/ngày.

Thay đổi liều:

Phản ứng bất lợi:

• Việc xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc (ADR) nặng hoặc không dung nạp được có thể đòi hỏi phải tạm ngưng (có hoặc không có kết hợp với giảm liều) hay ngừng hẳn việc điều trị bằng Afinitor. Nếu cần phải giảm liều, liều đề nghị thấp hơn khoảng 50% so với liều dùng hàng ngày trước đây (xem phần Cảnh báo). Đối với việc giảm liều xuống dưới hàm lượng viên nén thấp nhất hiện có, nên xem xét dùng thuốc cách nhật.
• Bảng 6 tóm tắt các khuyến cáo về tạm ngưng, giảm liều hoặc ngừng hẳn việc điều trị bằng Afinitor trong việc xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc, bao gồm cả các khuyến cáo xử trí chung khi phù hợp. Sự đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị sẽ hướng dẫn kế hoạch xử trí cho mỗi bệnh nhân dựa trên đánh giá lợi ích so với nguy cơ trên từng bệnh nhân.

Xem Bảng 7:

Chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc P-glycoprotein (PgP)L:

• Cần thận trọng khi dùng phối hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc PgP. Nếu bệnh nhân cần sử dụng kết hợp với một chất ức chế trung bình CYP3A4 hoặc PgP thì giảm liều Afinitor xuống còn khoảng 50% so với liều dùng hàng ngày trước đây. Có thể giảm liều nhiều hơn nữa để kiểm soát các phản ứng bất lợi của thuốc. Đối với việc giảm liều xuống dưới hàm lượng Afinitor thấp nhất hiện có, nên xem xét dùng thuốc cách nhật. Có thể cần phải giảm liều thêm để xử trí các phản ứng bất lợi của thuốc (xem các phần Cảnh báo và Tương tác thuốc).
• Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa: Nếu ngưng sử dụng chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP, nên xem xét đến giai đoạn thải thuốc ít nhất 2 đến 3 ngày (thời gian trung bình cho các thuốc ức chế trung bình thông dụng nhất) trước khi tăng liều Afinitor. Liều Afinitor có thể trở về mức liều trước đó khi bắt đầu sử dụng chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP (xem phần Cảnh báo và Tương tác thuốc).

Chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4:

Tránh sử dụng đồng thời với chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4.

• Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa: Nếu bệnh nhân cần dùng kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4, cân nhắc việc gấp đôi liều Afinitor hằng ngày (dựa trên các dữ liệu dược động học) thêm không quá 5mg mỗi lần tăng liều. Dự đoán liều Afinitor này sẽ điều chỉnh diện tích dưới đường cong (AUC) đến phạm vi không có chất gây cảm ứng. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng về sự điều chỉnh liều ở bệnh nhân đang dùng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Nếu ngừng sử dụng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 thì cân nhắc giai đoạn thải thuốc ít nhất từ 3 đến 5 ngày (thời gian hợp lý cho quá trình loại bỏ cảm ứng enzyme quan trọng) trước khi giảm liều Afinitor trở về liều đã dùng trước khi bắt đầu sử dụng chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (xem các phần Cảnh báo và Tương tác thuốc).

Liều dùng ở nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Nhóm bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi): Không khuyến cáo dùng Afinitor cho bệnh nhân trẻ em bị ung thư.
• Bệnh nhân cao tuổi (65 tuổi trở lên): Không cần điều chỉnh liều (xem phần Dược lý).
• Suy thận: Không cần điều chỉnh liều (xem phần Dược lý).

Suy gan:

• Ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính, bệnh u thần kinh nội tiết tiến xa có nguồn gốc tiêu hóa, phổi hoặc tụy, carcinôm tế bào thận tiến xa:
• Suy gan nhẹ (Child-Pugh A): Liều khuyến cáo là 7,5 mg/ngày
• Suy gan trung bình (Child-Pugh B): Liều khuyến cáo là 5 mg/ngày, có thể giảm xuống đến liều 2,5mg nếu không dung nạp tốt.
• Suy gan nặng (Child-Pugh C): Không khuyến cáo sử dụng. Nếu lợi ích mong muốn vượt trội hơn nguy cơ thì liều dùng không được vượt quá 2,5 mg/ngày.
• Cần điều chỉnh liều nếu tình trạng gan (Child-Pugh) của bệnh nhân thay đổi trong thời gian điều trị.

Cách dùng

• Afinitor được uống mỗi ngày một lần vào cùng một thời điểm, cùng với thức ăn hoặc không (xem phần Dược lý).
• Nên nuốt cả viên nén Afinitor với một ly nước. Không nên nhai hoặc nghiền nát.
• Đối với bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc thì có thể hòa tan hoàn toàn viên Afinitor trong một ly nước (chứa khoảng 30mL) bằng cách khuấy nhẹ đến khi viên thuốc tan hết (khoảng 7 phút), ngay trước khi uống. Nên tráng ly với cùng một lượng nước và nuốt hoàn toàn lượng nước tráng ly này để đảm bảo dùng toàn bộ liều thuốc (xem phần Dược lý).

Quá liều

• Trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus cho thấy tiềm năng độc tính cấp thấp. Không quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nặng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho dùng liều đơn 2.000 mg/kg (thử giới hạn).
• Kinh nghiệm được báo cáo về quá liều ở người còn rất hạn chế. Các liều đơn đến 70mg đã được dùng với khả năng dung nạp cấp có thể chấp nhận được.

Cách xử lý:

• Cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung trong tất cả các trường hợp quá liều.

Không sử dụng trong trường hợp (Chống chỉ định)

• Afinitor chống chỉ định cho các bệnh nhân quá mẫn với hoạt chất, với các dẫn xuất rapamycin khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê theo phân loại nhóm cơ quan hệ thống của MedDRA. Trong mỗi nhóm cơ quan hệ thống, các phản ứng phụ được sắp xếp theo tần suất, đầu tiên là các phản ứng phụ thường gặp nhất. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự tần suất giảm dần. Ngoài ra, còn có loại tần suất tương ứng đối với mỗi phản ứng phụ, sử dụng quy ước sau đây (CIOMS III): Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000).

Các bất thường về xét nghiệm có ý nghĩa lâm sàng:

• Trong cơ sở dữ liệu gộp về an toàn của nghiên cứu pha III, mù đôi, các bất thường về xét nghiệm có ý nghĩa lâm sàng mới hoặc nặng thêm sau đây đã được báo cáo với tỷ lệ ≥ 1/10 (rất thường gặp, được liệt kê theo tần suất giảm dần):
• Huyết học: Giảm hemoglobin, giảm lympho bào, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính (hoặc gọi chung là giảm toàn bộ huyết cầu).
• Sinh hóa lâm sàng: Tăng glucose (lúc đói), tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng AST, giảm phosphat, tăng ALT, tăng creatinine, giảm kali và giảm albumin.
• Hầu hết các bất thường được quan sát thấy (> 1/100) ở mức độ nhẹ (độ 1) hoặc trung bình (độ 2). Các bất thường về xét nghiệm huyết học và sinh hóa độ 3-4 bao gồm:
• Huyết học: Giảm lympho bào, giảm hemoglobin (rất thường gặp), giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu, giảm bạch cầu (tất cả đều thường gặp).
• Sinh hóa lâm sàng: Tăng glucose (lúc đói) (rất thường gặp), giảm phosphat, giảm kali, tăng AST, tăng ALT, tăng creatinine, tăng cholesterol (toàn phần), tăng triglyceride, giảm albumin (tất cả đều thường gặp).

Mô tả các phản ứng phụ của thuốc chọn lọc:

• Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp viêm gan B tái hoạt nghiêm trọng, bao gồm cả kết cuộc tử vong. Sự tái hoạt nhiễm trùng là một phản ứng phụ được dự kiến trong các giai đoạn ức chế miễn dịch.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp suy thận (bao gồm cả trường hợp tử vong) và protein niệu. Khuyến cáo theo dõi chức năng thận.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng và báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến các trường hợp vô kinh (bao gồm cả vô kinh thứ phát).
• Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, everolimus có liên quan đến bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP), một vài ca trong số đó bị tử vong.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo hậu mãi tự phát, đã có báo cáo về phù mạch khi dùng đồng thời hoặc không đồng thời everolimus với các thuốc ức chế men chuyển.
• Trong một nghiên cứu hậu mãi ở một nhóm phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển có thụ thể hormon dương tính, HER2 âm tính (N = 92), điều trị tại chỗ bằng dung dịch uống không cồn dexamethason 0,5 mg/5 mL (10mL súc miệng trong 2 phút và sau đó nhổ ra, lặp lại 4 lần/ngày trong 8 tuần) được dùng như nước súc miệng cho bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng Everolimus (10 mg/ngày) cộng với exemestane (25 mg/ngày) để làm giảm tỷ lệ và mức độ nặng của viêm miệng. Không dùng thức ăn hoặc thức uống trong ít nhất 1 giờ sau khi súc miệng và nhổ dung dịch uống dexamethason. Tỷ lệ viêm miệng ≥ độ 2 lúc 8 tuần là 2,4% (n = 2/85 bệnh nhân được đánh giá) thấp hơn so với tỷ lệ được báo cáo trước đây là 27,4% (n = 132/482) trong nghiên cứu pha III ở nhóm bệnh nhân này (BOLERO-2). Tỷ lệ viêm miệng Độ 1 là 18,8% (n = 16/85) và không có báo cáo về viêm miệng Độ 3 hoặc Độ 4.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và cũng là một cơ chất và chất ức chế trung bình của P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy thuốc nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus có thể bị ảnh hưởng bởi các sản phẩm ảnh hưởng đến CY3A4 và/hoặc PgP.

In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và là chất ức chế hỗn hợp của CYP2D6.

Các chất có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu:

• Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế hoạt tính của CYP3A4 và do đó làm giảm chuyển hóa everolimus.
• Nồng độ everolimus trong máu có thể tăng lên do các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
• Nên tránh điều trị đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin).
• Có sự tăng đáng kể về nồng độ everolimus (nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng 3,9 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 15 lần) ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với ketoconazole (chất ức chế mạnh CYP3A4 và PgP).
• Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với chất ức chế trung bình CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn ở các thuốc erythromycin, verapamil, ciclosporin, fluconazole, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir hoặc aprepitant) và chất ức chế PgP. Giảm liều Afinitor nếu dùng kết hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4/PgP (xem các phần Liều lượng và Cách dùng và Cảnh báo).

Có sự tăng mức tiếp xúc với everolimus ở những người khỏe mạnh khi everolimus được dùng kết hợp với:

• Erythromycin (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2 lần và AUC tăng 4,4 lần).
• Verapamil (chất ức chế trung bình CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 2,3 lần và AUC tăng 3,5 lần).
• Ciclosporin (cơ chất của CYP3A4 và chất ức chế PgP; Cmax tăng 1,8 lần và AUC tăng 2,7 lần).
• Nên tránh dùng bưởi, nước bưởi, khế, cam Seville và các thức ăn khác đã biết ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrome P450 và PgP trong thời gian điều trị.
• Không có sự khác biệt rõ về nồng độ thấp nhất trong huyết tương (Cmin) của everolimus khi được dùng cùng với hoặc không cùng với cơ chất của CYP3A4 và/hoặc PgP sau khi điều trị với liều 10mg hoặc 5mg mỗi ngày.
• Sử dụng đồng thời chất ức chế yếu CYP3A4 cùng hoặc không cùng với chất ức chế PgP không có ảnh hưởng rõ đến Cmin của everolimus sau khi dùng chế độ điều trị với liều 10mg hoặc 5mg mỗi ngày.

Các chất có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu:

• Những chất là chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu do làm tăng sự chuyển hóa hoặc đẩy thuốc everolimus ra khỏi tế bào ruột.
• Nên tránh điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP. Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với một chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 hoặc PgP (ví dụ: rifampicin và rifabutin), có thể cần phải điều chỉnh liều Afinitor (xem các phần Liều lượng và Cách dùng và Cảnh báo).
• Điều trị trước cho những người khỏe mạnh với nhiều liều rifampicin (một chất cảm ứng mạnh CYP3A4 và PgP) 600 mg/ngày trong 8 ngày, tiếp theo là một liều đơn everolimus, độ thanh thải của liều uống everolimus tăng gần 3 lần, Cmax giảm 58% và AUC giảm 63%.
• Các chất gây cảm ứng mạnh khác của CYP3A4 và/hoặc PgP có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu bao gồm cỏ St. John’s (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật (ví dụ: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) và các thuốc kháng HIV (ví dụ: efavirenz, nevirapine).

Các chất mà nồng độ huyết tương có thể bị thay đổi bởi everolimus:

• Các nghiên cứu ở người khỏe mạnh cho thấy không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng giữa Afinitor và atorvastatin là chất ức chế HMG-CoA reductase (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (không phải cơ chất của CYP3A4) và các phân tích dược động học theo nhóm bệnh nhân cũng phát hiện simvastatin (cơ chất của CYP3A4) không ảnh hưởng đến độ thanh thải của Afinitor.
• In vitro, everolimus ức chế cạnh tranh sự chuyển hóa của ciclosporin là cơ chất của CYP3A4 và là một chất ức chế hỗn hợp của dextromethorphan là cơ chất của CYP2D6. Cmax trung bình của everolimus ở trạng thái ổn định với liều uống 10 mg/ngày hoặc 70 mg/tuần thấp hơn 12-36 lần dưới trị số Ki của sự ức chế in vitro. Vì vậy, everolimus được cho là khó có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các cơ chất CYP3A4 và CYP2D6.
• Một nghiên cứu trên những người khỏe mạnh cho thấy dùng kết hợp một liều uống midazolam (cơ chất của CYP3A4) với everolimus dẫn đến Cmax của midazolam tăng 25% và AUC(0-inf) của midazolam tăng 30%, trong khi tỷ số chuyển hóa AUC(0-inf) (1-hydroxy-midazolam/midazolam) và t1/2 cuối của midazolam không bị ảnh hưởng. Điều này cho thấy sự tăng nồng độ midazolam là do tác dụng của everolimus ở hệ tiêu hóa khi cả hai thuốc được dùng đồng thời. Vì vậy everolimus có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc là cơ chất của CYP3A4 được dùng kết hợp đường uống. Everolimus khó có thể ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc khác là cơ chất của CYP3A4 được dùng không qua đường uống như đường tĩnh mạch, tiêm dưới da và qua da (xem phần Cảnh báo).
• Sử dụng kết hợp everolimus và octreotide depot làm tăng Cmin của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) là 1,47 (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,32-1,64) khó có thể ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên đáp ứng hiệu quả với everolimus ở bệnh nhân bị khối u thần kinh nội tiết tiến xa.

Xem Bảng 8:

Sử dụng kết hợp everolimus và exemestane làm tăng Cmin của exemestane là 45% và tăng C2h của exemestane là 71%. Tuy nhiên, nồng độ estradiol tương ứng ở trạng thái ổn định (4 tuần) không khác nhau giữa 2 nhóm điều trị. Không quan sát thấy tăng biến cố bất lợi liên quan với exemestane ở bệnh nhân bị ung thư vú tiến xa có thụ thể hormone dương tính sử dụng điều trị phối hợp này. Nồng độ exemestane tăng khó có thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc tính an toàn.

Tiêm chủng:

• Các chất ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong thời gian điều trị bằng Afinitor có thể kém hiệu quả hơn. Cần tránh sử dụng vaccine sống trong khi điều trị bằng Afinitor (xem phần Cảnh báo). Các ví dụ về vaccine sống là: Vaccine cúm dùng trong mũi, vaccine sởi, vaccine quai bị, vaccine rubella, vaccine bại liệt dạng uống, vaccine BCG, vaccine sốt vàng, vaccine thủy đậu và vaccine thương hàn TY21a.

Lưu ý khi sử dụng (cảnh báo và thận trọng)

Viêm phổi không nhiễm khuẩn:

• Viêm phổi không nhiễm khuẩn là một loại tác động của nhóm các dẫn xuất rapamycin. Các trường hợp viêm phổi không nhiễm khuẩn (bao gồm cả bệnh phổi kẽ) cũng đã được mô tả ở bệnh nhân dùng Afinitor (xem phần Tác dụng ngoại ý). Một số trong những trường hợp này ở mức nặng và trong trường hợp rất hiếm gặp đã ghi nhận kết cuộc tử vong.
• Cần xem xét chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp không đặc hiệu như giảm oxy mô, tràn dịch màng phổi, ho hoặc khó thở và ở những người mà các nguyên nhân nhiễm khuẩn, khối u tân sinh và các nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ bằng các xét nghiệm thích hợp. Cần chẩn đoán phân biệt để loại trừ các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP: Pneumocystis jirovecii pneumonia) khi chẩn đoán viêm phổi không nhiễm khuẩn (xem phần “Nhiễm trùng”).
• Nên khuyên bệnh nhân báo cáo ngay tức thì bất kỳ triệu chứng nào về hô hấp mới xảy ra hoặc xấu đi.
• Đối với những bệnh nhân có các thay đổi trên X-quang gợi ý viêm phổi không nhiễm khuẩn và có ít triệu chứng hoặc không có triệu chứng, có thể tiếp tục điều trị bằng Afinitor mà không cần thay đổi liều (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Bảng 6).
• Nếu các triệu chứng ở mức độ trung bình (độ 2), nên xem xét tạm ngưng điều trị cho đến khi các triệu chứng cải thiện. Có thể chỉ định dùng corticosteroid. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều hàng ngày giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây.
• Đối với các trường hợp viêm phổi độ 3 không nhiễm khuẩn, phải ngừng điều trị bằng Afinitor đến khi triệu chứng giảm xuống còn độ 1 trở xuống. Có thể sử dụng lại Afinitor với liều giảm còn khoảng 50% so với liều đã dùng trước đây tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân. Nếu độc tính tái phát ở độ 3 thì cân nhắc ngừng hẳn Afinitor. Đối với các trường hợp viêm phổi độ 4 không nhiễm khuẩn thì nên ngừng hẳn Afinitor. Có thể chỉ định dùng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng lâm sàng lui hẳn.
• Cần xem xét phòng bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) cho các bệnh nhân phải điều trị viêm phổi không nhiễm khuẩn bằng corticosteroid.
• Sự xuất hiện viêm phổi cũng đã được báo cáo ở mức liều đã giảm (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Bảng 6).

Nhiễm trùng:

• Afinitor có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus hoặc nhiễm sinh vật đơn bào kể cả nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nhiễm trùng tại chỗ và toàn thân bao gồm cả viêm phổi, các nhiễm khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn như bệnh nấm Aspergillus, nhiễm nấm Candida, hoặc viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) và nhiễm virus kể cả tái kích hoạt virus viêm gan B đã được mô tả ở những bệnh nhân dùng Afinitor. Một số trong những trường hợp nhiễm trùng này có mức độ nặng (ví dụ: dẫn đến nhiễm trùng huyết [bao gồm cả sốc nhiễm khuẩn], suy hô hấp hoặc suy gan) và đôi khi đã có kết cuộc tử vong ở bệnh nhân người lớn và trẻ em (xem phần Tác dụng ngoại ý)
• Bác sĩ và bệnh nhân cần phải nhận thức về sự tăng nguy cơ nhiễm trùng khi dùng Afinitor. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor, cần xử trí nhiễm trùng có từ trước. Trong khi điều trị bằng Afinitor, phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng; nếu đã chẩn đoán nhiễm trùng, phải tiến hành điều trị thích hợp ngay lập tức và xem xét tạm ngưng điều trị hoặc ngừng hẳn điều trị bằng Afinitor.
• Nếu đã chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn toàn thân, phải ngừng dùng Afinitor và xử trí bằng liệu pháp kháng nấm thích hợp.
• Các trường hợp bệnh nhân điều trị bằng everolimus bị tử vong vì viêm phổi do Pneumocystis jirovecii đã được báo cáo. Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii có thể liên quan đến việc dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch. Xem xét phòng bệnh viêm phổi do Pneumocystis jirovecii khi phải dùng đồng thời everolimus với corticosteroid hay các thuốc làm suy giảm miễn dịch khác.

Phản ứng quá mẫn:

• Các phản ứng quá mẫn được biểu hiện bằng các triệu chứng bao gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở phản vệ, khó thở, đỏ bừng mặt, đau ngực hoặc phù mạch (ví dụ: phù khí đạo hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus (xem phần Chống chỉ định).

Phù mạch do dùng đồng thời everolimus và các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE: Angiotensin-converting enzyme):

• Bệnh nhân điều trị đồng thời bằng everolimus với các thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ: phù nề đường hô hấp hay lưỡi có thể đi kèm hoặc không đi kèm suy hô hấp.

Viêm miệng:

• Viêm miệng bao gồm loét miệng và viêm niêm mạc miệng, là phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần Tác dụng ngoại ý). Viêm miệng thường xảy ra trong vòng 8 tuần điều trị đầu tiên. Nếu viêm miệng xảy ra, khuyến cáo nên điều trị tại chỗ, nhưng nên tránh dùng các sản phẩm có chứa cồn, hydro peroxid, iod hoặc cỏ xạ hương (thyme) vì chúng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này (xem phần Liều lượng và cách dùng, Bảng 6). Không nên dùng thuốc chống nấm trừ khi đã chẩn đoán nhiễm nấm (xem phần Tương tác thuốc).
• Trong một nghiên cứu ở một nhóm gồm 92 bệnh nhân ung thư vú sau mãn kinh, dung dịch uống corticosteroid không cồn dùng tại chỗ đã được sử dụng như nước súc miệng trong 8 tuần đầu tiên bắt đầu điều trị bằng Afinitor kết hợp với exemestane. Trong nghiên cứu này, đã quan sát thấy giảm có ý nghĩa lâm sàng về tỷ lệ và mức độ nặng của viêm miệng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Các trường hợp suy thận:

• Các trường hợp suy thận (bao gồm cả suy thận cấp), một số có kết cuộc tử vong đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng Afinitor. Cần theo dõi chức năng thận đặc biệt ở những bệnh nhân có thêm nhiều yếu tố nguy cơ có thể đưa đến suy chức năng thận (xem phần “Xét nghiệm và theo dõi” và Tác dụng ngoại ý).

Xét nghiệm và theo dõi:

Chức năng thận:

• Tăng creatinine huyết thanh, thường nhẹ và protein niệu đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo theo dõi chức năng thận, bao gồm cả đo lường nitơ urê huyết (BUN), protein niệu hoặc creatinine huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.

Đường huyết:

• Tăng đường huyết đã được báo cáo ở các bệnh nhân sử dụng Afinitor (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo theo dõi đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên hơn khi Afinitor được dùng đồng thời với các thuốc khác có thể làm tăng đường huyết. Cần đạt được sự kiểm soát đường huyết tối ưu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor cho bệnh nhân.

Lipid máu:

• Lipid máu bất thường (bao gồm tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng Afinitor. Khuyến cáo theo dõi cholesterol máu và triglyceride máu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ sau đó cũng như kiểm soát bằng liệu pháp nội khoa thích hợp.

Các thông số về huyết học:

• Đã có báo cáo giảm hemoglobin, lympho bào, tiểu cầu và bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân dùng Afinitor (xem phần Tác dụng ngoại ý). Khuyến cáo theo dõi công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và theo dõi định kỳ sau đó.
• Các yếu tố tiên lượng trong khối u thần kinh-nội tiết nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi
• Ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc từ đường tiêu hóa hoặc phổi và các yếu tố ban đầu tiên lượng tốt, ví dụ: hồi tràng là nguồn gốc ban đầu của khối u và trị số chromogranin A bình thường hoặc không có sự liên quan đến xương, nên thực hiện đánh giá nguy cơ-lợi ích trên từng bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor. Một bằng chứng còn hạn chế về lợi ích thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) đã được báo cáo trong phân nhóm bệnh nhân với hồi tràng là nguồn gốc ban đầu của khối u.

Tương tác:

• Tránh sử dụng kết hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc PgP (xem phần Tương tác thuốc).
• Thận trọng khi dùng phối hợp với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình. Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với chất ức chế CYP3A4 hoặc chất ức chế PgP trung bình, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về các tác dụng không mong muốn và giảm liều Afinitor nếu cần thiết (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Tương tác thuốc).
• Tránh dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh (xem phần Tương tác thuốc). Nếu phải dùng kết hợp Afinitor với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận về đáp ứng lâm sàng. Xem xét tăng liều Afinitor khi dùng kết hợp với chất gây cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP mạnh nếu không thể điều trị thay thế (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Tương tác thuốc).
• Do khả năng tương tác thuốc, cần thận trọng khi dùng Afinitor phối hợp với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp. Nếu Afinitor được dùng cùng với cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống có chỉ số điều trị hẹp, cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện các tác dụng không mong muốn được mô tả trong phần thông tin sản phẩm của cơ chất của CYP3A4 dùng đường uống (xem phần Tương tác thuốc).

Suy gan:

• Nồng độ everolimus tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) (xem phần Dược lý).
• Không khuyến cáo dùng Afinitor ở bệnh nhân trên 18 tuổi bị suy gan nặng (Child-Pugh C) trừ khi lợi ích dự tính vượt trội hơn nguy cơ (xem các phần Liều lượng và Cách dùng và Dược lý).

Tiêm chủng:

• Cần tránh sử dụng vaccin sống và tiếp xúc gần với những người đã tiêm chủng vaccin sống trong thời gian điều trị bằng Afinitor (xem phần Tương tác thuốc).

Lactose:

• Những bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose hoặc khiếm khuyết men lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Biến chứng liền sẹo vết thương:

• Tiến trình liền sẹo vết thương bị ảnh hưởng bởi các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả Afinitor. Cần thận trọng khi sử dụng Afinitor trong giai đoạn chu phẫu.

Khối u carcinoid:

• Tính hiệu quả và an toàn của Afinitor chưa được xác lập trên bệnh nhân có khối u carcinoid.

Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc:

• Afinitor có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Afinitor.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

Tóm tắt nguy cơ:

Không có dữ liệu đầy đủ từ việc sử dụng Afinitor ở phụ nữ mang thai. Chưa rõ nguy cơ có thể xảy ra đối với người. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ảnh hưởng độc tính đối với sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai. Không nên dùng Afinitor cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích có thể có lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.

Dữ liệu trên động vật:

Dùng everolimus cho chuột cống cái với liều uống ≥ 0,1 mg/kg (khoảng 4% AUC0-24h ở bệnh nhân dùng liều 10 mg/ngày) đã dẫn đến tăng tỷ lệ mất phôi trước khi làm tổ. Everolimus đi qua nhau thai và gây độc đối với thai. Ở chuột cống, everolimus gây độc đối với phôi/thai ở nồng độ toàn thân dưới nồng độ điều trị. Điều này được biểu hiện dưới dạng tử vong và giảm trọng lượng thai. Tỷ lệ biến đổi và dị dạng xương (ví dụ khe hở xương ức) tăng với liều 0,3 và 0,9 mg/kg. Ở thỏ, độc tính đối với phôi thể hiện rõ qua sự tăng tiêu thai ở cuối thai kỳ xảy ra với liều 0,8 mg/kg (9,6 mg/m2), khoảng 1,6 lần liều 10 mg/ngày ở người lớn, trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể. Ở chuột cống, không có bằng chứng về các phản ứng bất lợi do điều trị cho chuột đực bằng everolimus về các thông số của phôi-thai.

Dữ liệu trên người:

• Đã có báo cáo về phơi nhiễm everolimus trong thời kỳ mang thai, một số là do phơi nhiễm qua người mẹ và một số là qua người cha (mang thai ở một bạn tình nữ của một bệnh nhân nam trong khi điều trị bằng everolimus). Không có báo cáo về bất thường bẩm sinh. Trong một số trường hợp, thai kỳ tiến triển không có biến cố và sinh ra con khỏe mạnh, bình thường.

Phụ nữ cho con bú:

Tóm tắt nguy cơ:

• Chưa rõ everolimus có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không có trường hợp phơi nhiễm everolimus nào được báo cáo trong khi cho con bú ở người. Tuy nhiên trong các nghiên cứu trên động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của thuốc dễ dàng đi vào sữa của chuột cống cho con bú ở nồng độ cao hơn gấp 3,5 lần so với nồng độ trong huyết thanh của chuột mẹ.
• Vì vậy phụ nữ dùng Afinitor không nên cho con bú trong khi điều trị và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.

Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh sản:

Biện pháp tránh thai:

• Cần khuyên những phụ nữ có khả năng sinh sản rằng các nghiên cứu trên động vật đã được thực hiện cho thấy Afinitor có hại lên sự phát triển thai. Những phụ nữ có khả năng sinh sản có hoạt động tình dục nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (một biện pháp dẫn đến tỷ lệ mang thai hàng năm < 1% khi được sử dụng đúng cách) trong khi dùng Afinitor và trong 8 tuần sau khi kết thúc điều trị. Những bệnh nhân nam đang dùng Afinitor không nên bị cấm khi cố gắng có con (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Vô sinh:

Phụ nữ và nam giới:

Dữ liệu trên động vật:

• Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, khả năng sinh sản của động vật cái không bị ảnh hưởng. Tuy nhiên, đã quan sát thấy mất phôi trước khi làm tổ. Ở chuột cống đực, hình thái tinh hoàn bị ảnh hưởng với liều từ 0,5 mg/kg trở lên, sự di động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nồng độ testosteron trong huyết tương giảm với liều 5 mg/kg là liều nằm trong phạm vi nồng độ điều trị (theo thứ tự là 52 ng.giờ/mL và 414 ng.giờ/mL so với nồng độ ở người là 560 ng.giờ/mL với liều 10 mg/ngày) và làm giảm khả năng sinh sản ở chuột đực. Có bằng chứng cho thấy khả năng phục hồi.

Dữ liệu trên người:

• Khả năng sinh sản của cả nam và nữ có thể bị tổn thương do điều trị bằng everolimus (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
• Kinh nguyệt không đều, vô kinh thứ phát và mất cân bằng hormon hướng hoàng thể (LH)/hormon kích nang noãn (FSH) liên quan đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nữ được điều trị bằng everolimus. Đã quan sát thấy nồng độ FSH và LH trong máu tăng, nồng độ testosteron trong máu giảm và không có tinh trùng ở những bệnh nhân nam được điều trị bằng everolimus.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Everolimus có thể gây ảnh hưởng nhẹ đến trung bình trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân cần được cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu có biểu hiện mệt mỏi khi điều trị với Everolimus.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.