Thuốc Diflucan 150mg Pfizer 1 viên

Công dụng của Diflucan 150mg Pfizer 1 viên

Thành phần

• Fluconazole: 150mg.

Công dụng (Chỉ định)

Có thể tiến hành điều trị trước khi có kết quả nuôi cấy và kết quả của các xét nghiệm khác, tuy nhiên, một khi đã có các kết quả xét nghiệm này, cẩn điều chỉnh phác đồ điều trị kháng nấm theo đó.

• Nhiễm Cryptococcus,bao gồm viêm màng não do Cryptococcusvà nhiễm Cryptococcus ở các vị trí khác (ví dụ phổi, da). Có thể điều trị cho cả bệnh nhân có chức năng miễn dịch bình thường hoặc các bệnh nhân bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), các bệnh nhân ghép tạng hay các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do các nguyên nhân khác. Có thể sử dụng fluconazol như một phác đổ điều trị duy trì để ngăn ngừa tái phát bệnh nhiễm Cryptococcus ở các bệnh nhân AIDS.
• Nhiễm Candida hệ thống, bao gổm nhiễm Candidahuyết, nhiễm Candida lan toả và các dạng nhiễm Candida xâm lấn khác bao gồm nhiễm Candida ở phúc mạc, màng trong tim, mắt, phổi và ở đường tiết niệu. Có thể tiến hành điều trị cho các bệnh nhân mác bệnh ác tính, trong các khoa điều trị tích cực, đang được điều trị bằng các thuốc gây độc tế bào hoặc các thuốc ức chế miễn dịch, hoặc là có các yếu tố khác dễ gây nhiễm Candida.
• Nhiễm Candidaniêm mạc bao gổm nhiễm Candida miệng háu, thực quản, và các dạng nhiễm Candida ở đường phế quản phổi không xâm lấn, Candidaniệu, nhiễm Candida ở da niêm mạc và nhiễm Candida gây teo ở miệng mạn tính (kèm đau răng). Có thể điều trị cho cả bệnh nhân có chức năng miễn dịch bình thường hoặc các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Có thể sử dụng để ngăn ngừa tái phát bệnh nhiễm Candida miệng hầu ở các bệnh nhân AIDS.
• Nhiễm Candidasinh dục, nhiễm Candidaâm đạo cấp hoặc mãn tính; và dự phòng để giảm tỷ lệ tái phát ở các bệnh nhân bị bệnh nhiễm Candida âm đạo tái phát (tái phát nhiều hơn 3 lần/năm). Viêm quy đầu do Candida.
• Phòng ngừa nhiễm nấm ở các bệnh nhân mắc bệnh ác tính, các bệnh nhân này dễ bị nhiễm nấm do điều trị bằng hoá chất gây độc tế bào hay chiếu xạ.
• Nhiễm nấm da bao gốm nhiễm nấm chân, nấm thân, nấm bẹn, lang ben, nấm móng và nhiễm Candida ởda.
• Nhiễm nấm sâu có tính dịch tễ địa phương ở các bệnh nhân có miễn dịch bình thường như nhiễm Coccidioides, nhiễm Paracoccidioides,nhiễm Sporotrichumvà Histoplasma.

Liều dùng

Liều fluconazole dùng hàng ngày được tính dựa trên loại nhiễm nấm và mức độ trầm trọng. Hầu hết các trường hợp Candida âm đạo đáp ứng với trị liệu liều duy nhất. Khi cần dùng đa liều để điều trị các trường hợp nhiễm nấm khác, nên tiếp tục cho đến khi các thông số lâm sàng và kết quả xét nghiệm cho thấy tình trạng nhiễm nấm hoạt tính đã giảm. Trị liệu không đầy đủ có thể dẫn đến tái phát nhiễm nấm dạng hoạt động. Bệnh nhân AIDS và viêm màng não do Cryptoccocus hay Candida miệng hầu tái phát thường cần phải trị liệu duy trì để ngăn ngừa tái phát.

Ở người lớn:

• Đối với viêm màng não do Cryptococcus và nhiễm Cryptococcus ở những nơi khác, liều thông thường là 400 mg vào ngày đầu tiên sau đó dùng 200-400 mg mỗi ngày một lần. Thời gian điều trị nhiễm Cryptococcus sẽ tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm nấm, nhưng thường tối thiểu 6-8 tuần đối với viêm màng não do Cryptococcus.
• Để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân AIDS, sau khi bệnh nhân kết thúc liệu trình ban đầu, có thể dùng fluconazole một thời gian với liều hàng ngày 200 mg.
• Đối với nhiễm Candida huyết, Candida rải rác và các dạng nhiễm Candida xâm lấn khác, liều thông thường là 400 mg vào ngày thứ nhất sau đó là 200 mg mỗi ngày. Tùy theo đáp ứng trên lâm sàng, có thể gia tăng liều đến 400 mg mỗi ngày. Thời gian điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng.
• Đối với chứng Candida miệng hầu, liều thông thường là 50 đến 100 mg mỗi ngày một lần trong 7-14 ngày. Nếu cần thiết, có thể điều trị lâu hơn trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trầm trọng. Đối với bệnh Candida thể teo ở miệng do răng giả, liều thông thường là 50 mg một lần mỗi ngày trong 14 ngày cùng với các biện pháp sát khuẩn tại chỗ cho răng giả.
• Đối với các nhiễm Candida khác của niêm mạc (trừ trường hợp Candida sinh dục xem phần dưới) như viêm thực quản, Candida phế quản-phổi không xâm lấn, Candida niệu, Candida da niêm mạc… liều hữu hiệu thông thường là 50 đến 100 mg mỗi ngày dùng trong 14-30 ngày.
• Để ngăn ngừa tái phát Candida miệng hầu ở bệnh nhân AIDS, sau khi đã hoàn tất trị liệu ban đầu, fluconazole có thể được cho dùng với liều 150 mg mỗi tuần một lần.
• Để điều trị Candida âm đạo, nên uống liều duy nhất 150 mg fluconazole.
• Để giảm bớt tỷ lệ tái phát Candida âm đạo, có thể dùng liều 150 mg mỗi tháng một lần. Thời gian trị liệu nên tùy theo từng người, khoảng 4-12 tháng. Một vài bệnh nhân có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn.
• Đối với viêm quy đầu do Candida, nên uống một liều duy nhất 150 mg.
• Liều lượng khuyến cáo cho fluconazole để ngăn ngừa Candida là 50 đến 400 mg một lần mỗi ngày, tùy theo nguy cơ phát triển nấm ở bệnh nhân. Đối với trường hợp có nguy cơ nhiễm nấm toàn thân cao như ở bệnh nhân có khả năng giảm bạch cầu trung tính kéo nặng hay kéo dài, liều khuyến cáo là 400 mg mỗi ngày. Nên dùng fluconazole vài ngày trước khi khởi phát chứng giảm bạch cầu trung tính như dự đoán và tiếp tục trong 7 ngày sau khi số lượng bạch cầu trung tính tăng trên 1000/mm3.
• Đối với các trường hợp nhiễm nấm da bao gồm nhiễm nấm da chân, thân, đùi và nhiễm Candida da, liều khuyến cáo là 150 mg một lần mỗi tuần hay 50 mg một lần mỗi ngày. Thời gian điều trị thường là 2 đến 4 tuần nhưng có thể cần điều trị lâu hơn đến 6 tuần ở bệnh nấm da chân.
• Đối với lang ben, liều khuyến cáo là 300 mg mỗi tuần một lần trong 2 tuần ; ở một vài bệnh nhân có thể cần thêm một liều 300 mg thứ ba vào tuần sau đó, trong khi, ở một vài bệnh nhân khác, có thể chỉ cần một liều duy nhất 300-400 mg. Có thể dùng phác đồ điều trị khác là 50 mg mỗi ngày một lần dùng trong 2 đến 4 tuần.
• Đối với bệnh nấm móng, liều khuyến cáo là 150 mg một lần mỗi tuần. Nên tiếp tục điều trị cho đến khi móng bị nấm được thay thế (nghĩa là mọc lên móng mới không bị nhiễm). Sự mọc trở lại móng tay và móng chân thường cần khoảng thời gian tương ứng là 3 đến 6 tháng và 6 đến 12 tháng. Tuy nhiên, tốc độ phát triển móng tùy theo từng người và theo tuổi tác. Đôi khi các móng vẫn còn bị biến dạng sau khi đã được điều trị nhiễm nấm mãn tính.
• Đối với các bệnh nấm sâu, có thể cần đến liều từ 200-400 mg mỗi ngày dùng đến 2 năm. Thời gian trị liệu tùy thuộc vào từng người nhưng kéo dài từ 11 đến 24 tháng với nhiễm Coccidioidomyces, 2-17 tháng với nhiễm Paracocidioidomyces, 1-16 tháng với Sporotrichosis và 3-17 tháng đối với Histoplasma.

Ở trẻ em:

• Giống như những nhiễm nấm tương tự trên người lớn, thời gian điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm nấm. Không nên dùng quá liều tối đa hàng ngày của người lớn cho trẻ em. Nên dùng fluconazole một lần mỗi ngày.
• Liều fluconazole khuyến cáo cho bệnh Candida niêm mạc là 3 mg/kg mỗi ngày. Có thể dùng liều tấn công 6 mg/kg vào ngày thứ nhất để thu được nồng độ ở trạng thái ổn định nhanh hơn.
• Đối với Candida toàn thân và nhiễm Cryptococcus, liều khuyến cáo là 6-12 mg/kg mỗi ngày, tùy theo mức độ trầm trọng của bệnh.
• Để ngăn ngừa nguy cơ nhiễm nấm ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch do hậu quả của chứng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu độc tế bào hay xạ trị, nên dùng liều 3-12 mg/kg mỗi ngày tùy theo mức độ và thời gian kéo dài của chứng giảm bạch cầu trung tính (xem liều cho người lớn).
• Đối với trẻ em suy thận, nên giảm liều hàng ngày theo hướng dẫn dành cho người lớn tùy theo mức độ suy thận.
• Trẻ em dưới 4 tuần tuổi: fluconazole được đào thải chậm ở trẻ sơ sinh. Trong hai tuần tuổi đầu tiên có thể dùng cùng liều lượng tính theo kg thể trọng như ở trẻ lớn nhưng với khoảng cách mỗi 72 giờ. Từ tuần thứ 2-4, có thể dùng liều lượng này mỗi 48 giờ.

Ở người già:

• Khi không có bằng chứng suy thận, nên dùng liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy thận (thanh thải creatinine < 50 ml/phút) nên điều chỉnh liều lượng như hướng dẫn bên dưới.

Ở bệnh nhân suy thận:

Fluconazole được đào thải chủ yếu trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Không cần phải điều chỉnh liều trong trường hợp dùng một liều đơn duy nhất. Ở bệnh nhân suy thận phải dùng đa liều fluconazole, nên dùng liều tấn công 50 đến 400 mg. Sau liều tấn công, liều hàng ngày (tùy theo chỉ định) được tính dựa vào bảng sau:

Cách dùng

• Fluconazole có thể dùng theo đường uống hay tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ không quá 10 ml/phút.
• Đường sử dụng tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi chuyển từ cách dùng theo đường tĩnh mạch sang đường uống hay ngược lại, không cần phải thay đổi liều hàng ngày.
• Fluconazole được pha chế trong dung dịch sodium chloride 0,9%, mỗi 200 mg (chai 100 ml) chứa 15 mmol ion Na+ và Clmỗi loại.
• Do fluconazole được pha loãng sẵn trong nước muối sinh lý, ở bệnh nhân cần giới hạn natri hay giới hạn nước, nên xem xét cẩn thận tốc độ dịch truyền vào cơ thể.

Quá liều

• Đã có các báo cáo vé các trường hợp quá liều fluconazol làm xuất hiện các hiện tượng ảo giác và hành vi hoang tưởng.
• Trong trường hợp quá liều, điều trị giảm triệu chứng (bằng các biện pháp hồi sức và rửa dạ dày nếu cần thiết) có thể là đủ.
• Fluconazol được bài tiết nhiều qua nước tiểu, do đó lợi tiểu bắt buộc có thể làm tăng tốc độ đào thải của fluconazol. Thẩm phân lọc máu trong 3 giờ làm giảm nồng độ fluconazol trong huyết tương khoảng 50%.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Chống chỉ định fluconazol ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc một trong các thành phẩn của thuốc hoặc đối với các hợp chất có liên quan đến nhóm azol. Dựa trên kết quả của một nghiên cứu về tương tác khi sử dụng đa liều, chống chỉ định sử dụng đồng thời terfenadin ở các bệnh nhân đang dùng fluconazol theo phác đồ đa liều 400mg hàng ngày hoặc cao hơn. Chống chỉ định dùng đồng thời cácthuốc keo dài khoảng QT và bị chuyển hóa bởi enzym CYP3A4 như cisaprid, astemizol, erythromycin, pimozid và quinidin với bệnh nhân đang dùng fluconazole.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Fluconazol nhìn chung được dung nạp tốt. Ở một số bệnh nhân, đặc biệt với những bệnh nhân mắc các bệnh

như AIDS và ung thư, những thay đổi trong kết quả kiểm tra chức năng huyết học và thận và sự khác thường cùa gan) đã được quan sát thấy khi điều trị với fluconazol và các thuốc so sánh, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng và mối quan hệ với trị liệu không chắc chắn.

Các tác dụng không mong muốn đã được quan sát và báo cáo trong quá trình điều trị bằng fluconazol với mức tần suất như sau: Rất hay gặp (>1/10); hay gặp (>1/100 – <1/10); ít gặp (>1/1.000 – <1/100); hiếm gặp (>1/10.000 – <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000), không biết (không đánh giá được từ các số liệu sẵn có).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Chống chỉ định đồng thời fluconazol với các thuốc sau:

• Cisaprid: Đã có báo cáo vé các hiện tượng tim mạch bao gồm xoắn đỉnh (Torsade de Pointes) ở những bệnh nhân dùng đồng thời cisaprid và fluconazol. Nghiên cứu có kiểm soát cho thấy nồng độ cisaprid trong huyết tương tăng lên đáng kể và kéo dài khoảng QT khi chỉ định đổng thời fluconazol 200mg mỗi lần một ngày và cisaprid 20mg x4 lân/ngày. Chống chỉ định dùng đồng thời cisaprid cho bệnh nhân đang điều trị bằng fluconazole.
• Terfenadin: Các nghiên cứu về tương tác thuốc với terfenadin đã được thực hiện do sự xuất hiện của các rối loạn nhịp tim nghiêm trọng sau khi có hiện tượng kéo dài khoảng QT ở những bệnh nhân điều trị bằng các thuốc chống nấm nhóm azol kết hợp với terfenadin. Nghiên cứu với liều dùng fluconazol 200mg mỗi ngày không phát hiện thấy kéo dài khoảng QT. Một nghiên cứu khác với liều dùng hàng ngày của fluconazol là 400mg và 800mg mỗi ngày cho thấy fluconazol với các liều 400mg mỗi ngày hoặc nhiều hơn làm tăng đáng kể nồng độ terfenadin trong huyết tương khi chỉ định đồng thời fluconazol và terfenadin. Chống chỉ định dùng phối hợp fluconazol liều 400mg hoặc cao hơn với terfenadin. Cẩn kiểm soát chặt chẽ khi chỉ định phối hợp fluconazol ở liểu thấp hơn 400mg mỗi ngày với terfenadin.
• Astemizol: Chỉ định đồng thời fluconazol với astemizol có thể làm giảm độ thanh thải của astemizol do vậy làm tang nồng độ astemizol trong huyết tương, có thể dẩn đến làm kéo dài khoảng QT và hiếm thấy xuất hiện xoắn đỉnh. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và astemizol.
• Pimozid: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, chỉ định đổng thời fluconazol với pimozid có thể ức chế chuyển hóa pimozid. Tăng nồng độ pimozid trong huyết tương có thể làm kéo dài khoảng QT và đôi lúc xuất hiện hiện tượng xoắn đỉnh. Chống chỉ đính đồng thời fluconazol và pimozid.
• Quinidin: Mặc dù không có nghiên cứu in vitro hay in vivo, chỉ định đồng thời fluconazol và quinidin có thể ức chế chuyển hóa quinidin. Dùng quinidin có thể làm kéo dài khoảng QT và đôi lúc xuất hiển hiện tượng xoắn đỉnh. Chổng chỉ định dùng đồng thời fluconazol và quinidi.
• Erythromycin: Chỉ định đồng thời fluconazol và erythromycin có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính với tim (kéo dài khoảng QT, gây hiện tượng xoắn đỉnh) và do vậy gây đột tử do tim. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazol và erythromycin.

Chỉ định đổng thời fluconazol với các thuốc khác dưới đây cần thận trọng và điều chỉnh liều:

Ảnh hưởng của các thuốc khác đối với fluconazole:

• Hydrochlorothiazid: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, chỉ định đồng thời hydrochlorothiazid đa liều cho người tình nguyện khỏe mạnh dùng fluconazol làm tăng nồng độ trong huyết tương của fluconazol thêm 40%. Ảnh hưởng này không đòi hỏi cần phải thay đổi chế độ liều fluconazol ở những đối tượng đang dùng thuốc lợi tiểu đồng thời với fluconazol.
• Rifampicin: Chỉ định đồng thời fluconazol với rifampicin làm giảm 25% diện tích dưới đường cong (AUC) của fluconazol và rút ngắn 20% thời gian bán thải của fluconazol.Trên những bệnh nhân dùng đồng thời rifampicin với fluconazol, cần xem xét đến việc tăng liều fluconazol.

Ảnh hưởng của fluconazol lên các thuốc khác:

• Fluconazol là chất ức chế mạnh các isoenzym 2C9 và 2C19 của cytochrom P450 (CYP) và là chất ức chế trung bình CYP3A4. Ngoài những tương tác quan sát thấy và được đề cập bên dưới, có thấy nguy cơ tăng nồng độ các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4 khi chỉ định đồng thời với fluconazol. Vì vậy cần thận trọng khi dùng phối hợp các thuốc trên với fluconazol và bệnh nhân cần được kiểm soát chặt chẽ. Tác dụng ức chế enzym của fluconazol kéo dài 4-5 ngày sau khi ngừng điều trị bằng fluconazol do fluconazol có thời gian bán thải dài.
• Alfentanil: Một nghiên cứu cho thấy độ thanh thải và thể tích phân bố của alfentanil giảm cũng như T1/2 của alfentanil kéo dài khi dùng phối hợp alfentanil với fluconazol. Cơ chế tác động có thể là do fluconazol ức chế CYP3A4. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của alfentanil.
• Amitriptylin. nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác dụng của amitriptylin và nortriptylin. 5-nortriptylin và/hoặc S-amitriptylin có thể được đo vào thời điểm khởi đầu trị liệu phối hợp và 1 tuần sau đó. Liều dùng của amitriptylin/nortriptylin cần được điều chỉnh nếu cần thiết.
• Amphotericin B: Chỉ định đồng thời fluconazol và amphotericin B cho chuột bị nhiễm khuẩn thông thường và bị ức chế miễn dịch cho thấy các kết quả sau: hiệu quả kháng nấm tăng nhẹ đối với C.albicans trong nhiễm khuẩn hệ thống, không có tương tác đối với nhiễm khuẩn nội sọ gây bởi Cryptococcus neoformans, đối kháng giữa fluconazol và Amphotericin B trong nhiễm khuẩn hệ thống với Aspergillus fumigates. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả thu được trong các nghiên cứu này chưa được biết.
• Các thuốc chống đông: Trong một nghiên cứu về tương tác, fluconazol làm tăng thời gian prothrombin (12%) sau khi sử dụng warfarin trên người tình nguyện nam khỏe mạnh. Các dữ liệu sau khl thuốc đưa ra thị trường cho thấy, cũng như với các thuốc chống nấm nhóm azol khác, các sự cố chảy máu (tím bầm, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hoá, đái ra máu và đi ngoài phân đen) đã được báo cáo kèm theo sự tăng thời gian prothrombin ở các bệnh nhân sử dụng fluconazol đồng thời với warfarin. Thời gian prothrombin ở các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chống đông kiểu coumarin cần được theo dõi cẩn thận. Có thể cần điều chỉnh liều của warfarin.
• Azithromycin: Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, chéo 3 chiều trên 18 người tình nguyện khoẻ mạnh, đánh giá liều uống duy nhất 1200mg azithromycin trên dược động học của liều uống duy nhất 800mg fluconazol, đồng thời đánh giá ảnh hưởng của fluconazol trên dược động học của azithromycin. Kết quả cho thấy không có tương tác đáng kể về dược động học giữa fluconazol và azithromycin.
• Các benzodiazepin (tác dụng ngắn): Sau khi dùng đồng thời đường uống midazolam, fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ midazolam và gây ảnh hưởng trên tâm thần vận động. Tác động này trên midazolam tỏ ra mạnh mẽ hơn sau khi dùng fluconazol đường uống so với dùng đường tiêm tĩnh mạch. Nếu cần thiết phải điều trị đồng thời benzodiazepin Ở các bệnh nhân đang điều trị bằng fluconazol, cần phải xem xét giảm liều benzodiazepin và các bệnh nhân cần được theo dõi thích hợp.
• Fluconazol làm tăng AUC của triazolam (liều đơn) khoảng 50%, C_max 20 – 32% và T1/2 25 – 50% do ức chế chuyển hóa triazolam. Có thể cần điều chỉnh liều dùng của triazolam.
• Carbamazepin: Fluconazol ức chế chuyển hóa carbamazepin và làm tăng nồng độ carbamazepin trong huyết thanh 30%. Có nguy cơ gây tăng độc tính carbamazepin. Điều chỉnh liều dùng của carbamazepin có thể cần thiết phụ thuộc vào tỷ lệ nồng độ đo được hiệu quả.
• Thuốc chen kênh Calci: Một số thuốc chẹn kênh calci (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil và felodipin) được chuyển hóa bởi CYP3A4. Fluconazol có thể làm tăng nồng độ các thuốc chẹn kênh calci trong huyết thanh. Khuyến cáo thường xuyến kiểm soát các tác dụng có hại.
• Celecoxib: Khi điều trị đồng thời fluconazol (200mg mỗi ngày) và celecoxib (200mg), C_max của celecoxib tăng 68% và AUC của celecoxib tăng 134%. Giảm nửa liều celecoxib có thể cần thiết khi dùng phối hợp với fluconazol.
• Cyclosporin: Fluconazol làm tăng đáng kể nồng độ và AUC của cyclosporin. Có thể dùng phối hợp cyclosporin với fluconazol bằng cách giảm liều dùng của cyclosporin tùy thuộc vào nồng độ của cyclosporin.
• Cyclophosphamid: Chỉ định đồng thời cyclophosphamid và fluconazol làm tăng bilirubin và creatinin trong huyết thanh. Cần cân nhắc khi dùng phối hợp cydophosphamid và fluconazol do nguy cơ gây tăng nồng độ bilirubin và creatinin trong huyết thanh.
• Fentanyl: Một trường hợp tử vong có thể do tương tác giữa fentanyl và fluconazol đã được báo cáo. Cơ quan chức năng cho biết bệnh nhân tử vong do trúng độc fentanyl. Hơn nữa, trong thử nghiệm giao thoa ngẫu nhiên trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, fluconazol làm chậm thài trừ của fentanyl đáng kể. Nồng độ của fentanyl tăng cao có thể dẫn tới ức chế hô hấp.
• Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ halofantrin trong huyết tương do tác dụng ức chế CYP3A4.
• Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng khi chỉ định đồng thời fluconazol với các thuốc ức chế men khử HMG-CoA được chuyển hóa qua CYP3A4 như atorvastatin và simvastatin hoặc qua CYP2C9 như fluvastatin. Nếu cần thiết phải trị liệu phối hợp, bệnh nhân cần được kiểm tra các triệu chứng của bệnh cơ và tiêu cơ vân, cần phải kiểm soát nồng độ của creatin kinase. Cần ngừng dùng các thuốc ức chế men khử HMG-CoA nếu quan sát thấy nồng độ creatin kinase tăng hoặc nghi ngờ hay chẩn đoán thấy bệnh cơ/tiêu cơ vân.
• Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan (E-3174). E-3174 là chất có vai trò chính tạo ra hoạt tính đối kháng thụ thể angiotensin II khi điều trị bằng losartan. Bệnh nhân cáầ được kiểm tra huyết áp liên tục.
• Methadon: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ của methadon trong huyết thanh. Điều chỉnh liều dùng của methadone có thể cần thiết.
• Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): c_max của flurbiprofen tăng 23% và AUC của flurbiprofen tăng 81%
• khi dùng đồng thời flurbiprofen với fluconazol so với khi dùng đơn độc flurbiprofen. Tương tự, C_max của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)-ibuprofen] tăng 15% và AUC của chất đồng phân có hoạt tính dược lý [S-(+)-ibuprofen] tăng 82% khi chỉ định đồng thời fluconazol với ibuprofen racemic (400mg) so với khi dùng đơn độc ibuprofen racemic.
• Mặc dù không có nghiên cứu đặc hiệu, fluconazol có khả năng làm tăng nồng độ của các NSAIDs được chuyển hóa bởi CYP2C9 (ví dụ naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Khuyến cáo kiểm tra thường xuyên tác dụng có hại và độc tính liên quan tới các NSAID. Có the điều chỉnh liều dùng của các NSAID.
• Thuốc tránh thai đường uống: 2 nghiên cứu dược động học với một thuốc tránh thai kết hợp được thực hiện khi dùng đa liều fluconazol. Trong nghiên cứu với liều fluconazol 50mg không thấy ảnh hưởng ííên quan tới nồng độ hormon. Trong nghiên cứu với liều fluconazol 200mg mỗi ngày’ diện tích dưới đường cong của ethinyl estradiol và levonorgestrel tăng tương ứng 40% và 24%. Vì vạy, dùng đa liều fluconazol với những liều trên đường cong như không có ảnh hưởng đến hiệu quả của các thuốc tránh thai đường uống phối hợp.
• Phenytoin: Fluconazol ứcchếchuyển hóa qua gan của phenytoin. Khi chl định phối hợp fluconazol với phenytoin, cán kiểm soát chặt chẽ nóng độ trong huyết thanh cua phenytoin để tránh độc tính của phenytoin.
• Prednison: Có một trường hợp báo cáo bệnh nhân cấy ghép gan điều trị bằng prednison thấy xuất hiện suy vỏ thượng thận cấp khi ngừng trị liệu 3 tháng với fluconazol. Ngừng dùng fluconazol giả định có thể làm tăng hoạt tính CYP3A4, do vậy dẫn đến tăng chuyển hóa prednison. Bệnh nhân điều trị dài hạn với fluconazol và prednison cẩn được kiểm soát chặt chẽ vể tình trạng suy vỏ thượng thận khi ngừng dùng fluconazol.
• Rifabutin: Đã có các báo cáo vể tương tác xảy ra khi sử dụng đồng thời fluconazol với rifabutin, dẫn đến làm tăng nồng độ rifabutin lên tới 80% trong huyết thanh. Đã có các báo cáo vé các trường hợp viêm màng mạch nhỏ ở các bệnh nhân đã dùng phối hợp fluconazol và rifabutin. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân đang dùng rifabutin đồng thời với fluconazol.
• Saquinavir: Fluconazol làm tăng diện tích dưới đường cong của saquinavir xấp xỉ 50%, tăng c_max xấp xỉ 55% và làm giảm độ thanh thải saquinavir xấp xỉ 50% do ức chế chuyển hóa qua gan của saquinavir bởi CYP3A4 và ức chế P-glycoprótein. Điều chỉnh liều dùng của saquinavir có thể cần thiết.
• Sirolimus: Fluconazol làm tăng nóng độ trong huyết tương của sirolimus, điều này được giả định do fluconazol ức chế chuyển hóa sirolimus qua CYP3A4 và P-glycoprotein. Có thể dùng phổi hợp fluconazol với sirolimus khi điều chỉnh liều sirolimus phụ thuộc vào tỳ lệ tác dụng/ nồng độ của sirolimus.
• Sulfonylure: Fluconazol làm tăng thời gian bán hủy trong huyết thanh của các sulfonylure dùng đường uổng (ví dụ: chlorpropamid, glibendamid, glipizid, tolbutamid) ở người tình nguyện khỏe mạnh. Khuyến cáo kiểm soát glucose huyết thường xuyên và giảm liều dùng của sulfonylurea một cách thích hợp khi chỉ định đóng thời fluconazol với các sulfonylurea.
• Tacrolimus: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ tacrolimus chỉ định đường uổng trong huyết thanh gấp 5 lần do ức chế chuyển hóa tacrolimusquaCYP3A4ởruột Không có thay đổi về dượcđộng học có ý nghĩa nào được quan sát thấy khi chỉ định tacrolimus đường tĩnh mạch Nồng độ tacrolimus tăng liên quan tới độc tính với thận. Giảm liều uống của tacrolimus phụ thuộc vào nồng độ tacrolimus.
• Theophylin: Trong một nghiên cứu có kiểm soát bằng giả dược, sử dụng fluconazol liều 200mg trong 14 ngày làm giảm 18% tốc độ thanh thải trong huyết tương trung bình của theophylin. Do đó những bệnh nhân mà đang được điều trị bằng theophyllin liều cao hoặc các bệnh nhân có nguy cơ cao ngộ độc theophyllin cần được theo dõi về các dấu hiệu của ngộ độc theophylin trong khi điều trị bằng fluconazol, cần điều chỉnh phác đồ điều trị một cách thích hợp nếu xuất hiện các dấu hiệu nhiễm độc.
• Tofacitinib: Mức phơi nhiễm với tofacitinib sẽ tăng lên khi dùng đóng thời tofacitinib với các loại thuốc gây ra cả tác dụng ức chế trung bình CYP3A4 và ức chế mạnh CYP2C19 (ví dụ như fluconazol). Có thể cần điều chỉnh liều lượng tofacitinib.
• Alcaloid dừa cạn: Mặc dù chua được nghiên cứu, fluconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương cùa các alkaloid dừa cạn (ví dụ như vincristin và vinblastin) và dẫn tới độc tính thắn kinh. Điều này có thể giải thích do hoạt tính ức chế CYP3 A4 của fluconazol.
• Vitamin A: Dựa trên báo cáo của một nghiên cứu trên bệnh nhân được chỉ định đồng thời fluconazoi với các đồng phân trans của acid retinoid (acid cấu tạo vitamin A), các tác dụng không mong muốn liên quan tới thần kinh trung ương đó là phát triển hình thành u não giả. Hiện tượng hình thành U não giả biến mất khi ngừng điều trị bằng fluconazol. Có thể dùng phối hợp fluconazol với vitamin A nhưng các tác động tới thần kinh trung ương liên quan tới các tác dụng không mong muốn cần được cân nhác.
• Voriconazol: (các chất ức chế CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4): Dùng đổng thời voriconazol đường uống (400mg, 2 lán trong 1 ngày, sau đó 200mg, 2 lần trong 2,5 ngày) và fluconazol đường uống (400mg vào ngày đầu tiên, sau đó 200mg/ngày trong 4 ngày tiếp theo) cho 6 người tình nguyện nam giới khỏe mạnh cho thấy tăng nồng độ Cmax và AUC cua voriconazol trung bình là 57% (90% Cl: 20%, 107%) và 79% (90% Cl: 40%, 128%). Trong một nghiên cứu lâm sàng theo dõi trên 8 người tình nguyện nam giới khỏe mạnh, giảm liều và/hoặc tần suất voriconazol và fluconazol không làm giảm hoặc mất ảnh hưởng này. Không khuyến cáo dùng đồng thời voriconazol và fluconazol ở bất kỳ liều dùng nào.
• Zidovudin: Fluconazol làm tăng C_max và AUCcủa zidovudin lần lượt là 84% và 74%, do fluconazol làm giảm độ thanh thải của zidovudin đường uống 45%. Thời gian bán thải của zidovudin tương tự cũng tăng khoảng 128% khi trị liệu phối hợp với fluconazol. Bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp này cần được kiểm soát sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn (TDKMM) liên quan tới zidovudin. Cóthể cần cân nhắc giảm liều lượng zidovudin.
• Các nghiên cứu về tương tác đã cho thấy rằng khi dùng đồng thời fluconazol đường uống với thức ăn, cimetidin, các thuốc kháng acid hay sau khi xạ trị toàn thân trong trường hợp ghép tủy xương, không làm giảm đáng kể khả năng hấp thu của fluconazol.
• Các thầy thuốc nên biết rằng, mặc dù các nghiên cứu tương tác giữa thuốc với thuốc với các thuốc khác chưa được tiến hành, nhưng những tương tác như vậy có thể xuất hiện.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Cần thận trọng khi chỉ định fluconazol ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan:

• Fluconazol đã có liên quan tới một số hiếm các trường hợp gây độc gan nghiêm trọng bao gồm cả tử vong, chủ yếu ở các bệnh nhân có bệnh lý đi kèm trầm trọng. Tuy nhiên, ở các trường hợp gây độc gan có liên quan đến fluconazol, không quan sát thấy mối liên quan rõ ràng đối với tổng liều dùng hàng ngày, thời gian điều trị, giới tính hay tuổi của bệnh nhân. Độc tính trên gan do fluconazol thường là có khả năng hồi phục sau khi ngừng điều trị. Các bệnh nhân xuất hiện các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong thời gian điều trị với fluconazol cần được theo dõi chặt chẽ để ngăn ngừa tốn thương gan trầm trọng thêm. Cần dừng ngay fluconazol nếu có dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng cho thấy có bệnh gan phát triển mà có thể là do fluconazol.
• Đã xuất hiện (hiếm gặp) các phản ứng da tróc vẩy, như hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc ở các bệnh nhân trong thời gian điều trị với fluconazol. Các bệnh nhân AIDS dễ bị phát triển các trường hợp phản ứng da trầm trọng đối với nhiều loại thuốc. Nếu xuất hiện ban da được cho là do fluconazol ở các bệnh nhân được điều trị nhiễm nấm bề mặt, cần ngừng điều trị bằng thuốc này. Nếu xuất hiện ban da ở các bệnh nhân bị nhiễm nấm hệ thống hoặc nhiễm nấm xâm lấn, cần theo dõi chặt chẽ và ngừng fluconazol trong trường hợp xuất hiện tổn thương dạng bóng nước hoặc ban đỏ đa dạng.

Cần theo dõi cẩn thận khi sử dụng đồng thời fluconazol liều thấp hơn 400mg hàng ngày với terfenadin:

• Cũng như các azol khác, đã có báo cáo về trường hợp choáng phản vệ nhưng hiếm gặp.
• Một số azol, kể cả fluconazol, có gây kéo dài đoạn QT trên điện tâm đồ. Báo cáo sau khi lưu hành cho thấy có rất hiếm trường hợp kéo dài đoạn QT và xoắn đỉnh (torsade de pointes) trên bệnh nhân sử dụng fluconazol. Những báo cáo này bao gổm trên cả những bệnh nhân quá ốm yếu mà có nhiều yếu tố nguy cơ lẫn lộn, như bệnh suy tim cấu trúc, các bất thường về điện giải và phối hợp với các thuốc khác mà có thể gây ra lẫn lộn về đánh giá tác dụng có hại.
• Vì vậy, cẩn thận trọng khi sử dụng fluconazol cho những bệnh nhân có các nguy cơ rối loạn nhịp tim như trên.

Cần sử dụng thận trọng fluconazol cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận:

• Fluconazol là chất ức chế mạnh CYP2C9 và CYP2C19 và ức chế trung bình CYP3A4. Cần kiểm soát khi sử dụng Fluconazol cho những bệnh nhân điều trị đồng thời với các thuốc có khoảng điều trị hẹp được chuyển hóa qua CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4.
• Viên nang Diflucan chứa lactose không được chỉ định cho bệnh nhân có các vấn đề di truyền về dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Dữ liệu từ vài trăm phụ nữ có thai điều trị liều fluconazol < 200mg/ngày liều đơn hoặc liều lặp lại trong quý đầu thai kì, cho thấy không có TDKMM nào đối với phôi thai.
• Đã có các báo cáo về các trường hợp đa dị dạng bẩm sinh ở trẻ sơ sinh mà mẹ của chúng đã được điều trị trên 3 tháng với liều cao (400 – 800mg/ngày) của fluconazol cho nhiễm Coccidioides. Mối liên hệ giữa việc sử dụng fluconazol và các trường hợp này là chưa rõ ràng, các tác dụng bất lợi trên phôi thai được quan sat ở trên động vật chỉ với liều rất cao, kèm theo gây độc động vật mẹ.
• Không có tác động trên phôi thai với liều 5 hay 10mg/kg; làm tăng tỷ lệ biến thiên về mặt giải phẫu cùa phôi thai (thừa xương sườn, giãn rộng khung chậu và làm chậm quá trình xương hóa được quan sát với các liều 25 và 50mg/kg hay cao hơn. Với các liều nằm trong khoảng 80mg/kg (xấp xỉ 20 – 60 lần liều khuyến cáo ở người) đến 320mg/kg làm tăng tỷ lệ chết phôi thai ở chuột bạch va gây dị dạng phôi thai bao gồm: xương sườn yếu, nứt xương khẩu cái, phát triển xương sọ – mặt một cách bất thường.Các tác dụng này là do sự ức chế tổng hợp estrogen ở chuột và có thể là tác động đã biết trước của việc hạ thấp nồng độ estrogen lên thai kỳ, qua trình tạo các cơ quan và sinh đẻ.
• Một vài báo cáo được công bổ về một mẫu đặc biệt và hiếm gặp về khuyết tật khi sinh trên trẻ em có mẹ dùng liều cao fluconazol (400 – 800mg) trong hầu hết hoặc toàn bộ 3 tháng đầu của thai kỳ. Các đặc điểm được khi nhận trên trẻ bao gồm: đầu ngắn, mặt dị thường, phát triển vòm sọ bất thường, hở hàm ếch, đùi cong, xương dài và xương sườn mỏng, hội chứng các khớp cong (arthrogryposis), bệnh tim bẩm sinh.
• Do đó, cần tránh sử dụng fluconazol ở phụ nữ có thai trừ các trường hợp có nhiễm nấm trầm trọng hay có khả năng đe doạ đến tính mạng, ở các bệnh nhân này có thể sử dụng fluconazol nếu dựt ính lợi ích vượt trội nguy cơ có thể có trên phôi thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Fluconazol được tìm thấy trong sữa mẹ với nồng độ tương đương như trong huyết tương, do đó không khuyến cáo sử dụng trên các bà mẹ cho con bú.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Cẩn thận trọng khi dùng fluconazol khi lái xe hoặc vận hành máy móc do đôi khí có thể xảy ra chóng mặt hoặc co giật.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.