Sandimmun Neoral 100mg Novartis 5 vỉ x 10 viên

Thành phần

• Cyclosporine: 100mg

Công dụng (Chỉ định)

Chỉ định ghép tạng

Cấy ghép ghép tạng đặc:

• Phòng ngừa thải ghép sau ghép thận, gan, tim, kết hợp tim-phổi, phổi hoặc ghép tụy.
• Điều trị thải ghép ở những bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khác

Cấy ghép tủy xương:

• Ngăn ngừa thải ghép sau ghép tủy xương. Phòng ngừa hoặc điều trị bệnh mành ghép chống ký chủ (GVHD).

Chỉ định không ghép tạng

Viêm màng bồ đào nội sinh:

• Viêm màng bồ đào trung gian hoặc sau đe dọa thị lực do căn nguyên không nhiễm trùng ở bệnh nhân mà điều trị thông thường thất bại, hoặc gây ra tác dụng phụ không thể chấp nhận được.
• Viêm màng bồ đào Behçet với các đợt viêm lặp đi lặp lại liên quan đến võng mạc ở những bệnh nhân có chức năng thận vẫn bình thường.

Hội chứng thận hư:

• Hội chứng thận hư kháng steroid và phụ thuộc steroid ở người lớn và trẻ em, do bệnh cầu thận như bệnh cầu thận sang thương tối thiểu, cục bộ và phân đoạn xơ hóa cầu thận, hoặc viêm cầu thận màng và ở những người bị bệnh u nang mà liệu pháp thông thường không hiệu quả, nhưng chỉ sử dụng khi các chỉ số chức năng thận giảm xuống ít nhất là 50% so với bình thường.

Viêm khớp dạng thấp:

• Điều trị viêm khớp dạng thấp nặng, hoạt động trong đó điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không phù hợp.

Bệnh vẩy nến:

• Điều trị bệnh vẩy nến nặng ở những bệnh nhân mà liệu pháp thông thường không phù hợp hoặc không hiệu quả.

Viêm da dị ứng:

• Sandimmun Neoral được chỉ định ở những bệnh nhân bị viêm da cơ địa nặng trong đó điều trị thông thường là không hiệu quả hoặc không phù hợp.

Liều dùng

Liều dùng mỗi ngày của Sandimmun Neoral bao giờ cũng phải chia làm hai lần dùng.

Do sự biến thiên đáng kể giữa các cá nhân và trong cùng một cá nhân về hấp thu và thải trừ và khả năng tương tác dược động học của thuốc (xem phần Tương tác thuốc), liều dùng cần được chuẩn độ cho từng cá nhân dựa vào đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp.

Ở các bệnh nhân ghép tạng, cần thường xuyên theo dõi nồng độ đáy của ciclosporin trong máu để tránh các tác dụng bất lợi do nồng độ cao và để phòng việc thải ghép do nồng độ thấp (xem phần Cảnh báo).

Ở các bệnh nhân được điều trị do bệnh ngoài chỉ định ghép tạng, việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu có giá trị hạn chế ngoại trừ trong trường hợp thất bại điều trị ngoài dự đoán hoặc tái phát, khi mà việc theo dõi nồng độ thuốc có thể thích hợp để củng cố khả năng xảy ra các tình huống như nồng độ rất thấp do không tuân thủ điều trị, giảm hấp thu đường tiêu hóa hoặc tương tác dược động học (xem phần Cảnh báo).

Đối tượng bệnh nhân chung

Ghép tạng:

• Ghép tạng đặc: Điều trị với Sandimmun Neoral cần khởi đầu trong vòng 12 giờ trước khi phẫu thuật với liều 10-15 mg/kg thể trọng, chia làm 2 lần. Liều lượng này cần duy trì như liều hàng ngày, dùng trong 1-2 tuần sau khi phẫu thuật, trước khi giảm liều dần dần tùy theo nồng độ của thuốc trong máu cho tới khi liều duy trì đạt khoảng 2-6 mg/kg, chia làm 2 lần dùng trong ngày.
• Nếu dùng cùng với các chất ức chế miễn dịch khác (ví dụ với corticoid hoặc là một phần của liệu pháp 3-4 loại thuốc), thì liều Sandimmun Neoral có thể thấp hơn (ví dụ 3-6 mg/kg, chia làm 2 lần trong trị liệu khởi đầu).
• Khi dùng dung dịch Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền thì liều khuyến cáo là khoảng 1/3 liều Sandimmun Neoral thích hợp, và khuyến cáo các bệnh nhân chuyển sang dùng dạng uống càng sớm càng tốt.
• Ghép tủy xương: Liều khởi đầu cần dùng vào ngày trước khi ghép. Trong đa số trường hợp, Sandimmun tiêm truyền tĩnh mạch (i.v.) được chọn cho mục đích này. Liều truyền tĩnh mạch khuyến cáo là 3-5 mg/kg mỗi ngày. Tiếp tục truyền với mức liều này trong thời kỳ ngay sau khi ghép cho tới 2 tuần lễ, trước khi thay sang dạng uống để duy trì với Sandimmun Neoral với liều hàng ngày khoảng 12,5 mg/kg, chia làm 2 lần dùng.
• Điều trị duy trì cần tiếp tục trong ít nhất 3 tháng (và sẽ tốt hơn nếu duy trì 6 tháng) trước khi giảm dần liều tới số không trong 1 năm sau ghép.
• Nếu dùng Sandimmun Neoral để điều trị khởi đầu, thì liều khuyến cáo mỗi ngày là 12,5-15 mg/kg, chia làm 2 lần dùng, bắt đầu vào ngày trước khi ghép tạng.
• Có thể cần dùng liều Sandimmun Neoral cao hơn hoặc dùng đường tĩnh mạch, khi có những rối loạn đường tiêu hóa mà có thể làm giảm hấp thu thuốc.
• Ở một số bệnh nhân, bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) xảy ra sau khi ngừng dùng ciclosporin, nhưng thông thường thì bệnh nhân đáp ứng thuận lợi khi điều trị trở lại. Trong những trường hợp như vậy, nên dùng một liều uống khởi đầu là 10 đến 12,5 mg/kg, tiếp theo sau bằng liều uống duy trì trước đó mà có đáp ứng dùng hàng ngày. Cần dùng liều thấp ciclosporin để điều trị bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ ở mức nhẹ và mạn tính.

Các trường hợp không ghép tạng:

Khi sử dụng Sandimmun Neoral trong bất cứ chỉ định không ghép tạng nào, nên tuân thủ các quy tắc chung sau đây:

• Trước khi khởi đầu điều trị, nên thiết lập nồng độ creatinin trong huyết thanh tại mức cơ bản một cách đáng tin cậy bởi ít nhất hai lần xét nghiệm, và cần đánh giá thường xuyên chức năng thận trong suốt liệu trình điều trị để điều chỉnh liều (xem phần Cảnh báo).
• Đường dùng duy nhất được chấp nhận là đường miệng (dạng đậm đặc pha truyền tĩnh mạch không được phép sử dụng), và nên chia đôi liều hàng ngày.
• Ngoại trừ bệnh nhân bị viêm màng bồ đào nội sinh đe dọa thị lực và trẻ em bị hội chứng thận hư, liều tổng cộng hàng ngày không bao giờ được vượt quá 5 mg/kg.
• Việc duy trì điều trị ở mức liều thấp nhất và hấp thu tốt cần được xem xét với từng cá nhân.
• Nên ngừng điều trị với Sandimmun Neoral nếu bệnh nhân không đạt được đáp ứng thỏa đáng trong một thời gian nhất định (thông tin cụ thể xem bên dưới) hoặc liều hiệu quả không tương thích với các hướng dẫn an toàn đã có.

Viêm màng bồ đào nội sinh:

• Để giúp làm thuyên giảm bệnh, nên dùng liều uống khởi đầu là 5 mg/kg mỗi ngày, chia làm 2 lần, dùng cho tới khi thuyên giảm viêm hoạt tính màng bồ đào và cải thiện được thị lực. Trong trường hợp không có cải thiện, có thể tăng liều tới 7 mg/kg/ngày trong một thời gian có hạn định.
• Để đạt được sự thuyên giảm ban đầu, hoặc để chống lại các cơn viêm mắt, có thể dùng thêm corticoid đường toàn thân với liều hàng ngày là 0,2-0,6 mg/kg prednisone hoặc tương đương, nếu chỉ riêng Sandimmun Neoral chưa kiểm soát được đầy đủ tình trạng bệnh.

Để điều trị duy trì, cần giảm liều dần dần cho tới liều hiệu quả thấp nhất và liều này không vượt quá 5 mg/kg/ngày trong thời kỳ lui bệnh.

Hội chứng thận hư:

• Để làm thuyên giảm bệnh, liều khuyến cáo mỗi ngày được chia làm 2 lần uống.

Nếu chức năng thận bình thường (ngoại trừ trường hợp protein niệu), liều khuyến cáo hàng ngày như sau:

• 5mg/kg cho người lớn và 6mg/kg cho trẻ em.
• Với bệnh nhân suy chức năng thận, liều khởi đầu mỗi ngày không nên vượt quá 2,5 mg/kg/ngày.
• Nên phối hợp Sandimmun Neoral với liều thấp corticoid dùng đường uống nếu đơn trị liệu Sandimmun Neoral không đủ hiệu lực, đặc biệt với bệnh nhân kháng steroid.
• Nếu sau 3 tháng điều trị mà không có cải thiện thì nên ngừng dùng Sandimmun Neoral.
• Điều chỉnh liều theo từng cá thể bệnh nhân, tùy thuộc vào hiệu lực (protein-niệu) và độ an toàn (chủ yếu là creatinin-huyết thanh), nhưng không được vượt quá 5 mg/kg/ngày (ở người lớn) và 6 mg/kg/ngày (ở trẻ em).
• Để điều trị duy trì, cần giảm liều dần dần cho tới mức thấp nhất mà vẫn còn hiệu lực.

Viêm khớp dạng thấp:

• Trong 6 tuần điều trị đầu tiên, liều khuyến cáo mỗi ngày là 3 mg/kg, chia làm 2 lần uống. Nếu chưa đủ hiệu quả, liều hàng ngày có thể tăng dần tùy theo sự dung nạp, nhưng không được dùng quá 5 mg/kg mỗi ngày. Để đạt được hiệu quả hoàn toàn, điều trị Sandimmun Neoral có thể cần đến 12 tuần.
• Đối với điều trị duy trì, liều lượng nên chuẩn độ theo cá thể bệnh nhân tới mức liều thấp nhất có hiệu quả, căn cứ vào độ dung nạp.
• Có thể phối hợp Sandimmun Neoral với corticoid liều thấpvà/hoặc thuốc chống viêm không steroid (xem phần Cảnh báo). Cũng có thể phối hợp Sandimmun Neoral với methotrexat liều thấp mỗi tuần nếu bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ khi dùng methotrexate đơn trị, bàng cách dùng liều khởi đầu 2,5 mg/kg Sandimmun Neoral, chia làm 2 lần uống trong ngày, với sự lựa chọn tăng liều khi độ dung nạp cho phép.

Bệnh vảy nến:

• Do tính thay đổi của bệnh này, điều trị nên được cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Để giúp làm thuyên giảm bệnh, liều khởi đầu khuyến cáo là mỗi ngày 2,5 mg/kg, uống chia làm 2 lần. Nếu sau 1 tháng mà chưa có cải thiện bệnh, thì có thể tăng dần liều hàng ngày, nhưng không được vượt quá 5 mg/kg. Cần ngừng điều trị với bệnh nhân có các tổn thương vảy nến không đáp ứng thỏa đáng trong 6 tuần dùng với liều 5 mg/kg/ngày hoặc với bệnh nhân mà liều có hiệu lực không tương hợp với các chỉ dẫn về an toàn đã thiết lập được.
• Liều khởi đầu mỗi ngày 5 mg/kg đã được chứng minh cho bệnh nhân trong tình trạng cần phải cải thiện nhanh. Có thể ngừng dùng Sandimmun Neoral khi đã đạt được đáp ứng mong muốn, và sự tái phát sau đó được kiểm sóat bằng cách bắt đầu sử dụng lại Sandimmun Neoral với liều có hiệu quả trước đó. Với một số bệnh nhân, điều trị duy trì tiếp tục có thể cần thiết.
• Để điều trị duy trì, liều lượng cần chuẩn độ theo cá thể với mức liều thấp nhất có hiệu quả và không nên vượt quá mỗi ngày 5 mg/kg.
• Viêm da cơ địa: Do tính chất hay thay đổi của bệnh này, điều trị nên được cá thể hóa theo từng bệnh nhân. Khoảng liều khuyến cáo mỗi ngày là 2,5-5 mg/kg, chia làm 2 lần uống. Nếu liều khởi đầu 2,5 mg/kg/ngày không đạt đáp ứng mong muốn trong 2 tuần điều trị, thì liều hàng ngày nên tăng nhanh tới tối đa là 5 mg/kg. Trong các trường hợp bệnh nghiêm trọng, sự kiểm soát nhanh và đầy đủ của bệnh này sẽ dễ đạt hơn nếu dùng liều khởi đầu mỗi ngày là 5 mg/kg. Có thể giảm liều dần dần một khi đã đạt được đáp ứng mong muốn, và nếu có thể, nên ngừng dùng Sandimmun Neoral. Có thể quản lý sự tái phát bệnh sau đó bằng một liệu trình tiếp tục của Sandimmun Neoral.
• Mặc dầu liệu trình 8 tuần lễ có thể đủ để tạo tác dụng lui bệnh, nhưng kéo dài 1 năm cũng cho thấy có hiệu quả và được dung nạp tốt, miễn là cần tuân thủ các chỉ dẫn về theo dõi.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận:

• Tất cả chỉ định: Ciclosporin thải trừ tối thiểu qua thận và dược động học của nó không bị ảnh hưởng bởi suy thận. Tuy nhiên, do khả năng gây độc thận, khuyến cáo cần theo dõi chức năng thận cẩn thận.
• Các chỉ định không ghép tạng: Bệnh nhân bị suy thận, ngoại trừ bệnh nhân bị hội chứng thận hư, không nên dùng ciclosporin (xem phần Cảnh báo – xem phần Bổ sung về các thận trọng trong các chỉ định không ghép tạng). Với bệnh nhân hội chứng thận hư bị suy thận, liều khởi đầu không nên vượt quá 2,5 mg/kg/ngày.
• Suy gan: Ciclosporin đựợc chuyển hóa mạnh qua gan. Thời gian bán hủy cuối cùng thay đổi giữa 6,3 giờ ở người tình nguyện khỏe mạnh đến 20,4 giờ ở bệnh nhân bị suy gan nặng. Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng để duy trì nồng độ trong máu trong khoảng liều khuyến cáo.
• Trẻ em: Kinh nghiệm dùng ciclosporin ở trẻ em vẫn còn hạn chế. Các nghiên cứu lâm sàng bao gồm trẻ em từ 1 năm tuổi sử dụng liều ciclosporin chuẩn không gặp vấn đề đặc biệt nào. Trong nhiều nghiên cứu, bệnh nhi đòi hỏi và dung nạp được liều ciclosporin tính theo kg thể trọng cao hơn ở người lớn.
• Không khuyến cáo sử dụng Sandimmun Neoral cho trẻ em mắc bệnh thuộc các chỉ định không phải ghép tạng, ngoại trừ hội chứng thận hư.
• Người cao tuổi (> 65 tuổi): Kinh nghiệm về ciclosporin ở người cao tuổi còn bị hạn chế, nhưng khi dùng thuốc với liều khuyến cáo, thấy không có vần đề gì đặc biệt.
• Trong thử nghiệm lâm sàng viêm khớp dạng thấp điều trị bằng ciclosporin đường uống, có 17,5% số bệnh nhân bằng hoặc trên 65 tuổi. Những bệnh nhân này dễ phát sinh tăng huyết áp tâm thu trong điều trị hơn và dễ có tăng creatinin-huyết thanh lên > 50% cao hơn mức ban đầu sau khi dùng thuốc 3-4 tháng.
• Nghiên cứu lâm sàng với ciclosporin ở người bệnh ghép tạng và bệnh nhân vảy nến đã không bao gồm đủ số người > 65 tuổi để xác định xem họ có đáp ứng khác với người trẻ tuổi hay không. Các kinh nghiệm lâm sàng khác được báo cáo đã không xác định được sự khác biệt về đáp ứng với thuốc khi so sánh bệnh nhân cao tuổi với người trẻ tuổi hơn. Nói chung, sự chọn lựa liều lượng cho bệnh nhân cao tuổi cần thận trọng, thường khởi đầu bằng liều thấp trong khoảng liều cho phép, phản ánh tần số cao hơn về suy giảm chức năng gan, thận hoặc tim ở người cao tuổi và các bệnh đi kèm hoặc đang dùng thuốc khác.
• Chuyển từ Sandimmun đường uống sang Sandimmun Neoral: Các dữ liệu sẵn có cho thấy sau khi chuyển từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral với liều theo tỉ lệ 1:1, nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần là tương đương. Tuy vậy ở nhiều bệnh nhân, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) cao hơn và mức tồn lưu thuốc (AUC) tăng lên. Ở một số ít bệnh nhân, những thay đổi này rõ rệt hơn và có thể có ý nghĩa lâm sàng. Mức độ thay đổi này phụ thuộc rất lớn vào sự thay đổi hấp thu ciclosporin ở từng người do việc dùng Sandimmun trước đó, được biết là loại thuốc có tính khả dụng sinh học dễ thay đổi. Bệnh nhân có nồng độ thuốc tối thiểu hay thay đổi hoặc cần dùng liều rất cao Sandimmun có thể là những người hấp thu kém hoặc hấp thu không ổn định ciclosporin (như bệnh nhân xơ túi mật, bệnh nhân ghép gan có kèm ứ mật hay tiết mật kém, trẻ em hoặc vài bệnh nhân ghép thận) có thể có khả năng hấp thu tốt khi chuyển sang dùng Sandimmun Neoral. Vì vậy, đối với các đối tượng trên, sự gia tăng sinh khả dụng của ciclosporin sau khi chuyển 1:1 từ dạng Sandimmun sang Sandimmun Neoral có thể lớn hơn so với thường lệ, do đó cần điều chỉnh liều xuống cho phù hợp với nồng độ thuốc tối thiểu cần đạt.
• Cần nhấn mạnh rằng sự hấp thu của ciclosporin từ Sandimmun Neoral ít bị thay đổi hơn và mối tương quan giữa nồng độ ciclosporin tối thiểu và lượng thuốc được hấp thu (AUC) mạnh hơn nhiều với Sandimmun. Điều này làm nồng độ ciclosporin tối thiểu ổn định hơn và là thông số đáng tin cậy trong quá trình theo dõi điều trị.

Do việc chuyển đổi từ Sandimmun sang Sandimmun Neoral có thể làm tăng lượng thuốc được hấp thu, nên phải tuân thủ các quy tắc sau đây:

• Ở bệnh nhân ghép tạng, Sandimmun Neoral cần được bắt đầu điều trị với liều tương đương liều Sandimmun. Nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần cần được theo dõi bắt đầu trong 4-7 ngày sau khi chuyển sang dạng Sandimmun Neoral. Hơn nữa, các thông số về an toàn lâm sàng như creatinin-huyết thanh và huyết áp cần được theo dõi trong 2 tháng đầu sau khi chuyển dạng thuốc. Nếu các nồng độ đáy của ciclosporin trong máu vượt ranh giới điều trị và/hoặc khi các thông số về an toàn lâm sàng xấu đi, thì phải điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.
• Với bệnh nhân có chỉ định không ghép tạng, cần khởi đầu Sandimmun Neoral với cùng liều hàng ngày như đã dùng với Sandimmun trước đó. Sau khi chuyển đổi 2-4-8 tuần, cần theo dõi nồng độ creatinin trong huyết thanh và huyết áp. Nếu nồng độ creatinin huyết thanh hoặc huyết áp vượt quá rõ rệt mức trước khi chuyển đổi thuốc hoặc nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng hơn 30% so với nồng độ trước khi dùng Sandimmun qua hơn 1 lần xét nghiệm thì cần giảm liều thuốc (xem mục “Thận trọng bổ sung” trong phần Cảnh báo). Cũng cần theo dõi nồng độ đáy của thuốc trong máu trong trường hợp có độc tính hoặc không có hiệu quả như dự đoán với ciclosporin.
• Chuyển đổi giữa các dạng bào chế ciclosporin đường uống: Việc chuyển từ ciclosporin dạng uống này sang một dạng uống khác cần phải được thực hiện thận trọng và có sự giám sát của bác sĩ. Khởi trị một dạng bào chế mới cần được thực hiện cùng với việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu để đảm bảo rằng nồng độ ciclosporin vẫn được duy trì như khi dùng dạng bào chế trước đó.

Cách dùng

• Dùng đường uống.

Quá liều

Liều gây chết 50% (LD50) của ciclosporin đường uống là 2.329 mg/kg (chuột nhắt), 1.480 mg/kg (chuột cống) và > 1.000 mg/kg (thỏ). LD50 (tĩnh mạch) của ciclosporin là 148 mg/kg (chuột nhắt), 104 mg/kg (chuột cống) và 46 mg/kg (thỏ).

• Triệu chứng: Kinh nghiệm về ngộ độc cấp với ciclosporin còn hạn chế. Các liều uống ciclosporin lên đến 10 g (khoảng 150 mg/kg) đã được dung nạp với những hậu quả về mặt lâm sàng tương đối nhẹ như nôn, ngủ gà, đau đầu, nhịp tim nhanh và ở một vài bệnh nhân, suy giảm chức năng thận mức độ trung bình, tự phục hồi. Tuy nhiên, các triệu chứng nhiễm độc nguy hiểm đã được báo cáo do vô ý dùng ciclosporin quá liều bằng đường truyền ở trẻ sơ sinh đẻ non.
• Điều trị: Trong tất cả các trường hợp quá liều, các biện pháp hỗ trợ chung nên được tuân thủ và điều trị triệu chứng cần được áp dụng. Gây nôn và rửa dạ dày có thể có tác dụng trong vòng vài giờ đầu sau khi uống thuốc. Ciclosporin không thẩm tách được nhiều, mà cũng không được loại bỏ nhiều qua lọc máu bằng than hoạt.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn cảm với ciclosporin hoặc với bất kỳ tá dược nào của Sandimmun Neoral.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Tổng kết về độ an toàn: Các phản ứng phụ chủ yếu quan sát được trong các nghiên cứu lâm sàng và liên quan đến việc dùng ciclosporin bao gồm rối loạn chức năng thận, run, rậm lông, tăng huyết áp, tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn và nôn.

Nhiều tác dụng phụ đi kèm với tri liệu ciclosporin là phụ thuộc liều và thuyên giảm khi giảm liều. Trong nhiều chỉ định khác nhau, thì phổ chung của các tác dụng phụ chủ yếu là giống nhau; tuy nhiên, có khác biệt về tần số và độ nghiêm trọng. Do hậu quả của việc dùng liều khởi đầu cao hơn và thời gian điều trị duy trì kéo dài hơn do nhu cầu sau khi ghép tạng, nên các tác dụng phụ thường phổ biến hơn, nghiêm trọng hơn với bệnh nhân ghép tạng so với bệnh nhân được điều trị do các chỉ định khác.

Các phản ứng dạng phản vệ đã quan sát thấy khi dùng đường tĩnh mạch (xem phần Cảnh báo).

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả ciclosporin và chế độ điều trị có ciclosporin, có tăng nguy cơ bị nhiễm trùng (vi rút, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng) (xem phần Cảnh báo). Cả nhiễm trùng toàn thân và tại chỗ đều có thể xảy ra. Các nhiễm trùng có sẵn cũng có thể bị nặng lên và việc tái kích hoạt nhiễm Polyomavirus có thể dẫn đến bệnh thận do Polyomavirus (PVAN) hoặc bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển do JC virus (PML). Các trường hợp nặng và/hoặc tử vong đã được báo cáo.

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm cả ciclosporin và chế độ điều trị có ciclosporin, có tăng nguy cơ bị phát triển các u bạch huyết hoặc rối loạn tăng sinh mô bạch huyết và các u ác tính khác, đặc biệt là ở trên da. Tần suất của các u ác tính tăng lên với cường độ và thời gian điều trị (xem phần Cảnh báo). Một số u ác tính có thể gây tử vong.

Bảng tóm tắt các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng: Các phản ứng bất lợi của thuốc từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 6) được liệt kê bởi hệ thống phân loại tổ chức MedDRA. Trong mỗi phân loại hệ thống tổ chức, các phản ứng bất lợi của thuốc được xếp loại theo tần suất, đầu tiên là hay gặp nhất. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Ngoài ra, tần suất tương ứng cho mỗi phản ứng bất lợi của thuốc dựa vào quy ước sau đây: rất hay gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), bao gồm cả các báo cáo lẻ tẻ.

Xem bảng 6:

Các phản ứng bất lợi của thuốc từ kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc (tần suất không rõ): Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây có nguồn gốc từ kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc Sandimmun Neoral hoặc Sandimmun qua các báo cáo tự phát và các trường hợp y văn. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể ước tính một các đáng tin cậy tần suất của nó vì thế xếp loại là không rõ. Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê dựa vào hệ thống xếp loại tổ chức của MedDRA. Trong mỗi hệ thống tổ chức, các phản ứng bất lợi của thuốc được trình bày trong Bảng 7 dưới đây theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.

Xem bảng 7:

Độc tính trên gan và tổn thương gan: Đã có những báo cáo sau khi lưu hành thuốc về độc tính trên gan và tổn thương gan bao gồm cả ứ mật, vàng da, viêm gan và suy gan ở bệnh nhân được điều trị với ciclosporin. Hầu hết các báo cáo đều bao gồm những bệnh nhân mắc thêm các bệnh khác đồng thời và nặng, các bệnh có từ trước, và những yếu tố gây nhiễu bao gồm các biến chứng của nhiễm trùng và dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác. Trong một số trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân ghép tạng, tử vong đã được báo cáo.

Đau chi dưới: Đã có một số báo cáo riêng lẻ về các trường hợp đau chi dưới liên quan đến ciclosporin. Đau chi dưới cũng được ghi nhận là một phần của hội chứng đau do cảm ứng chất ức chế Calcineurin (CIPS) như mô tả trong y văn.

Độc tính trên thận cấp và mạn tính: Bệnh nhân điều trị bằng các chất ức chế calcineurin (CNIs), bao gồm ciclosporin và phác đồ bao gồm ciclosporin, có tăng nguy cơ độc tính trên thận cấp và mạn tính. Có các báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng và từ các kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc liên quan đến việc sử dụng ciclosporin: Các trường hợp độc tính trên thận cấp tính được báo cáo về rối loạnhằng định nội môi về điện giải, như là tăng kali máu, giảm magnesi máu, tăng ure máu phát triển trong phần lớn các trường hợp trong tháng đầu tiên điều trị. Các trường hợp báo cáo về thay đổi hình thái học mạn tính bao gồm thoái hyalin tiểu động mạch, teo ống thận và xơ hóa mô kẽ.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

• Khi có tác dụng độc hại thận, giảm dần liều ciclosporin và theo dõi cấn thận người bệnh trong nhiều ngày tới nhiều tuần. Khi người bệnh không đáp ứng, dù đã chỉnh liều và đã loại trừ khả năng mảnh ghép bị thải loại, cần xem xét việc chuyển từ điều trị bằng ciclosporin sang các thuốc giảm miễn dịch khác. Khi bị tăng huyết áp do liệu pháp ciclosporin, cần giảm liều và/hoặc dùng thuốc chống tăng huyết áp. Khi thấy run, rậm lông, và tác dụng độc hại gan, cần phải giảm liều. Để giảm nguy cơ tăng sản lợi do ciclosporin, cần duy trì làm vệ sinh miệng cấn thận trước và sau khi ghép.
• Trong khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, nếu phản vệ xảy ra, phải ngừng truyền tĩnh mạch ciclosporin ngay lập tức và áp dụng liệu pháp thích hợp (ví dụ, dùng adrenalin, oxy) theo chỉ định.
• Nếu xảy ra thải loại mảnh ghép thận, khó khắc phục và không đáp ứng với liệu pháp dùng corticosteroid và kháng thể đơn dòng, thì tốt hơn là chuyển sang liệu pháp giảm miễn dịch khác hoặc để cho thận ghép bị thải loại và lấy đi, thay vì tăng liều ciclosporin tới mức quá cao để cố khắc phục sự thải loại mảnh ghép.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc có tương tác với ciclosporin dưới đây là các thuốc có tương tác trên thực tế và được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Tương tác thuốc là kết quả của việc sử dụng đồng thời không được khuyến cáo: Trong khi điều trị với ciclosporin, tiêm chủng có thể ít hiệu quả hơn, nên tránh dùng vắc-xin sống giảm độc lực.

Tương tác thuốc được xem xét: Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc giữ kali (như thuốc lợi tiểu giữ kali, chất ức chế men chuyển angiotensin, chất đối kháng thụ thể angiotensin II) hoặc thuốc chứa kali vì chúng có thể dẫn đến việc tăng có ý nghĩa kali trong huyết thanh.

Sau khi dùng phối hợp ciclosporin và lercanidipine, diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của lercanidipine tăng gấp ba lần và diện tích dưới đường cong nồng độ của ciclosporin tăng 21%. Vì vậy nên thận trọng khi dùng kết hợp ciclosporin cùng với lercanidipine (xem phần Cảnh báo).

Cần cẩn thận khi sử dụng ciclosporin với methotrexate ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp do nguy cơ hiệp đồng gây độc thận.

Tương tác thuốc tăng hoặc giảm nồng độ ciclosporin cần được xem xét: Nhiều tác nhân khác được biết hoặc làm tăng hoặc làm giảm nồng độ ciclosporin trong huyết thanh hoặc nồng độ ciclosporin trong máu toàn phần thường do sự ức chế hoặc kích thích của các enzym có liên quan đến sự chuyển hóa của ciclosporin, đặc biệt là CYP3A4.

Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời với các thuốc đã biết tương tác với ciclosporin, nên quan sát các khuyến cáo cơ bản sau đây:

• Ở bệnh nhân ghép tạng: thường xuyên đo nồng độ của ciclosporin và, điều chỉnh liều ciclosporin nếu cần thiết, đặc biệt trong khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng thuốc đồng thời.
• Ở bệnh nhân không ghép tạng: giá trị của việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu chưa được xác nhận, vì trong những bệnh nhân này mối quan hệ giữa nồng độ trong máu và tác dụng lâm sàng chưa được thiết lập rõ. Nếu các thuốc đã biết làm tăng nồng độ ciclosporin được dùng đồng thời, cần thường xuyên đánh giá chức năng thận và việc theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ có liên quan đến ciclosporin có thể thích hợp hơn việc đo nồng độ trong máu.
• Các tương tác thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin: Barbiturate, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, nafcillin, sulfadimidine (tĩnh mạch), rifampicin, octreotide, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (St. John’s wort), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.
• Các tương tác thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin: Kháng sinh nhóm macrolid (ví dụ: erythromycin – xem phần Cảnh báo, mục “Các thận trọng bổ sung trong viêm da dị ứng”, azithromycin, clarithromycin), ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, diltiazem, nicardipin, verapamil, metoclopamid, thuốc ngừa thai (uống), danazol, methylprednisolon (liều cao), allopurinol, amiodaron, acid cholic và dẫn xuất, thuốc ức chế protease, imatinib, colchicines, nefazodone.

Những tương tác thuốc có liên quan khác:

• Tương tác thuốc và thức ăn/đồ uống: Đã có báo cáo về việc tăng sinh khả dụng của ciclosporin khi dùng đồng thời với nước bưởi ép.
• Tương tác thuốc có khả năng tăng độc tính trên thận: Khi dùng cùng với một thuốc có hiệp đồng gây độc với thận, cần tiến hành theo dõi chặt chẽ chức năng thận (đặc biệt là creatinin-huyết thanh). Nếu suy chức năng thận rõ rệt, cần giảm liều của thuốc dùng đồng thời hoặc cân nhắc dùng thuốc thay thế.
• Cần thận trọng khi dùng ciclosporin cùng các thuốc khác có gây tác dụng hiệp đồng làm tăng độc tính với thận, như: kháng sinh nhóm aminosid (bao gồm gentamycin, tobramycin), amphotericin B, ciprofloxacin, vancomycin, trimethoprim (sulfamethoxazole), thuốc kháng viêm không steroid (bao gồm diclofenac, naproxen, sulindac), melphalan, thuốc đối kháng thụ thể histamin H2 (ví dụ: cimetidin, ranitidin), methotrexate.
• Cần tránh dùng cùng lúc ciclosporin với tacrolimus do làm tăng độc với thận.
• Diclofenac dùng đồng thời với ciclosporin làm tăng rõ rệt sinh khả dụng của diclofenac, và hậu quả có thể gặp là suy chức năng thận có phục hồi. Sự tăng sinh khả dụng của diclofenac rất có thể là do giảm tác dụng mạnh của chuyển hóa lần đầu. Nếu dùng cùng lúc ciclosporin với các thuốc chống viêm không steroid có tác dụng chuyển hóa lần đầu yếu (như acid acetylsalicylic), thì không nhận thấy có tăng sinh khả dụng của thuốc chống viêm. Với các thuốc chống viêm không steroid mà có chuyển hóa mạnh lần đầu (ví dụ: diclofenac), thì nên dùng liều thấp hơn so với liều khi không phối hợp với ciclosporin.
• Với bệnh nhân ghép tạng, thấy có trường hợp suy giảm chức năng thận đáng kể, nhưng hồi phục được (kèm theo tăng creatinin huyết thanh) sau khi dùng đồng thời ciclosporin với các dẫn xuất của acid fibric (ví dụ: bezafibrat, fenofibrat). Vì vậy, phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận ở những bệnh nhân trên. Khi có suy rõ chức năng thận thì phải ngừng thuốc dùng đồng thời như vậy.
• Tương tác thuốc làm tăng tỷ lệ tăng sản lợi: Ciclosporin dùng đồng thời với nifedipine có thể làm tăng tỷ lệ tăng sản lợi so với khi chỉ dùng riêng ciclosporin. Cần tránh dùng đồng thời với nifedipine ở các bệnh nhân mà tăng sản lợi phát triển như là một tác dụng phụ của ciclosporin.
• Tương tác thuốc làm tăng nồng độ thuốc khác: Ciclosporin cũng là một chất ức chế CYP3A4 và là chất vận chuyển P-glycoprotein ra ngoài của nhiều thuốc và có thể làm tăng nồng độ huyết tương của thuốc dùng đồng thời là cơ chất của enzyme và/hoặc chất vận chuyển này.
• Ciclosporin có thể làm giảm độ thanh lọc của digoxin, colchicin, prednisolon, các thuốc ức chế HMG-CoA-reductase (các statin), etoposide, aliskiren, bosentan hay dabigatran.
• Có gặp độc tính nghiêm trọng của digitalis trong các ngày khởi đầu dùng ciclosporin ở nhiều bệnh nhân dùng digoxin. Cũng có các báo cáo là ciclosporin làm tăng độc tính của colchicin như bệnh cơ và bệnh thần kinh, đặc biệt ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận. Khi dùng digoxin hoặc colchicine cùng ciclosporin, phải quan sát lâm sàng chặt chẽ để có thể phát hiện sớm các biểu hiện độc của digoxin hoặc của colchicin, để giảm liều hoặc ngừng các thuốc này.
• Báo cáo trong y văn và sau khi thuốc đưa ra thị trường ghi nhận các độc tính với cơ, bao gồm đau cơ, yếu cơ, viêm cơ và tiêu cơ vân khi phối hợp ciclosporin với các statin, như lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, hiếm gặp với fluvastatin, vậy khi phối hợp như trên, thì cần giảm liều các statin tùy theo khuyến cáo của thông tin thuốc. Dùng statin cần tạm thời hoãn lại hoặc ngừng hẳn ở bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng bệnh cơ hoặc ở người dễ gặp các yếu tố nguy cơ dẫn tới suy thận nghiêm trọng, bao gồm bệnh thận thứ phát sau tiêu cơ vân.
• Khi phối hợp ciclosporin với digoxin, colchicine hoặc thuốc ức chế HMG-CoA-reductase (statin), cần quan sát lâm sàng chặt chẽ để có khả năng phát hiện sớm những biểu hiện độc của các thuốc trên, để có thể kịp thời giảm liều hoặc ngừng thuốc.
• Có tăng creatinin-huyết thanh trong các nghiên cứu sử dụng everolimus hoặc sirolimus phối hợp với đủ liều ciclosporin dạng vi nhũ tương. Độc tính này thường có hồi phục khi giảm liều ciclosporin. Everolimus và sirolimus chỉ có ảnh hưởng rất yếu tới dược động học của ciclosporin, nhưng ciclosporin lại làm tăng rõ rệt nồng độ của everolimus và sirolimus trong máu khi dùng phối hợp.
• Ciclosporin có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của repaglinide và do đó làm tăng nguy cơ bị hạ đường huyết.
• Dùng phối hợp bosentan và ciclosporin ở người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng khoảng 2 lần nồng độ bosentan và giảm 35% nồng độ ciclosporin.
• Cmax của aliskiren tăng khoảng 2,5 lần và AUC tăng khoảng 5 lần khi dùng đồng thời ciclosporin và aliskiren. Tuy nhiên, đặc điểm dược động học của ciclosporin thay đổi không đáng kể.
• Dùng đồng thời dabigatran và ciclosporin làm tăng nồng độ trong máu của dabigatran do ciclosporin ức chế hoạt động của P-gp (xem phần Cảnh báo). Dabigatran có chỉ số điều trị hẹp và tăng nồng độ trong huyết tương có thể liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết.
• Dùng đa liều ambrisentan và ciclosporin ở người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng khoảng 2 lần nồng độ ambrisentan trong khi nồng độ ciclosporin tăng nhẹ (khoảng 10%).
• Đã quan sát thấy nồng độ các kháng sinh anthracycline tăng có ý nghĩa (ví dụ doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) ở những bệnh nhân ung thư khi tiêm tĩnh mạch đồng thời các kháng sinh anthracycline và liều rất cao ciclosporin.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của bác sĩ.

Tất cả chỉ định:

Giám sát y khoa: Sandimmun Neoral và dung dịch Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền chỉ được kê toa bởi các thầy thuốc có kinh nghiệm về trị liệu miễn dịch và có khả năng theo dõi đầy đủ, bao gồm khám thực thể toàn bộ thường xuyên, đo huyết áp và kiểm tra các thông số xét nghiệm về tính an toàn. Bệnh nhân ghép tạng dùng thuốc này cần được quản lý trong những cơ sớ với đầy đủ phòng xét nghiệm thích hợp và nguồn hỗ trợ về mặt y khoa. Thầy thuốc chịu trách nhiệm về điều trị duy trì cần thu thập toàn bộ thông tin để theo dõi bệnh nhân.

Dầu thầu dầu polyeoxyl trong công thức truyền tĩnh mạch và phản ứng dạng phản vệ: Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền có chứa dầu thầu dầu polyoxyl (xem mục Mô tả và Thành phần) mà khi truyền tĩnh mạch đã có báo cáo gây các phản ứng dạng phản vệ. Những phản ứng này gồm đỏ bừng mặt và phần trên của ngực, và phù phổi không do nguồn gốc tim, kèm theo suy hô hấp cấp tính, khó thở, thở khò khè và thay đổi huyết áp, nhịp tim nhanh. Vì vậy, cần đặc biệt thận trọng với bệnh nhân trước đó đã tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch các chế phẩm có chứa dầu thầu dầu polyoxyl (như chế phẩm chứa Cremophor EL) và với bệnh nhân có khuynh hướng dị ứng. Vì vậy, bệnh nhân dùng Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền cần phải được quan sát liên tục trong ít nhất 30 phút đầu tiên sau khi bắt đầu truyền và theo các khoảng cách định kỳ tiếp sau đó. Nếu phản ứng phản vệ xảy ra, cần ngừng truyền ngay. Phải sẵn có ngay ở bên giường bệnh nhân dung dịch adrenalin 1:1000 và nguồn oxy. Dùng phòng ngừa một thuốc kháng histamin (ức chế H1 H2) trước khi dùng Sandimmun cô đặc để pha dung dịch truyền cũng thường cho kết quả tốt để ngăn ngừa xảy ra các phản ứng dạng phản vệ.

U lymphô bào và các bệnh ác tính khác: Cũng giống như các thuốc ức chế miễn dịch khác, ciclosporin làm tăng nguy cơ u lymphô bào và các bệnh ác tính khác, đặc biệt là bệnh của da. Sự tăng nguy cơ có vẻ liên quan tới mức độ và thời hạn ức chế miễn dịch hơn là việc sử dụng các loại thuốc đặc hiệu. Vì vậy một chế độ điều trị chứa nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch (bao gồm cả ciclosporin) đều cần phải sử dụng thận trọng, vì có thể dẫn tới các rối loạn tăng sinh lymphô bào và các u của tạng đặc, một số u có thể gây tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Do nguy cơ có thể có về bệnh ác tính ở da, cần cảnh báo bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral tránh tiếp xúc quá mức với ánh sáng tia cực tím.

Nhiễm khuẩn: Cũng giống như các thuốc ức chế miễn dịch khác, ciclosporin dẫn bệnh nhân tới phát triển nhiều loại nhiễm vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và virus, thường là các mầm bệnh cơ hội. Việc kích hoạt nhiễm Polyomavirus tiềm ẩn có thể gây ra bệnh thận do Polyomavirus (PVAN), đặc biệt là bệnh thận do BK virus (BKVN), hoặc bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển do JC virus đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng ciclosporin. Những tình trạng này thường liên quan đến việc dùng quá nhiều các thuốc ức chế miễn dịch và phải được xem xét trong chẩn đoán phân biệt ở các bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch bị suy giảm chức năng thận hoặc có các triệu chứng về thần kinh. Các trường hợp nặng và/hoặc tử vong đã được báo cáo. Cần áp dụng các chiến lược ngăn chặn trước và điều trị có hiệu quả, đặc biệt với các bệnh nhân điều trị lâu dài với thuốc ức chế miễn dịch (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Độc tính trên thận cấp và mạn tính: Một biến chứng hay gặp và nghiêm trọng là tăng creatinin và urê trong huyết thanh, có thể gặp trong vài tuần đầu sử dụng ciclosporin. Những thay đổi chức năng này phụ thuộc vào liều lượng và có hồi phục, thường đáp ứng khi giảm liều lượng. Khi điều trị lâu dài, một số bệnh nhân có thể phát triển các thay đổi về cấu trúc của thận (như thoái hóa hyalin tiểu động mạch, teo ống thận, xơ thận kẽ) vốn cần phải phân biệt với các thay đổi do thải ghép mạn tính ở bệnh nhân ghép thận, (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần theo dõi chặt chẽ các thông số đánh giá chức năng thận. Có thể cần đến giảm liều thuốc khi thấy có các giá trị bất thường (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học).

Độc tính trên gan và tổn thương gan: Ciclosporin cũng có thể gây nên tăng bilirubin huyết thanh phụ thuộc liều lượng và có phục hồi và làm tăng men gan (xem phần Tác dụng ngoại ý). Đã có báo cáo theo yêu cầu và báo cáo tự phát sau khi thuốc lưu hành các trường hợp nhiễm độc gan và tổn thương gan bao gồm vàng da ứ mật, viêm gan và suy gan ở bệnh nhân điều trị với ciclosporin. Hầu hết các báo cáo bao gồm những bệnh nhân mắc thêm các bệnh đáng kể khác, các bệnh tiềm ẩn, và những yếu tố gây nhiễu khác bao gồm các biến chứng của nhiễm trùng và dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác. Trong một số trường hợp, chủ yếu là ở những bệnh nhân ghép tạng, tử vong đã được báo cáo (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần thiết theo dõi chặt chẽ các thông số đánh giá chức năng gan. Khi gặp các giá trị bất thường, cần phải giảm liều thuốc (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Cơ chế tác dụng, Dược lực học).

Người cao tuổi: Ở bệnh nhân cao tuổi, cần theo dõi chức năng thận với sự thận trọng đặc biệt.

Theo dõi nồng độ ciclosporin ở bệnh nhân ghép tạng: Khi sử dụng ciclosporin cho bệnh nhân ghép tạng, thường xuyên theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu là một biện pháp an toàn quan trọng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Để theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu toàn phần, phương pháp kháng thể đơn dòng đặc hiệu để đo lường thuốc chính thường được chọn; phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cũng được dùng đo thuốc chính và cũng được sử dụng tốt. Khi sử dụng huyết tương hoặc huyết thanh, cần tuân theo quy trình về tách chiết chuẩn (thời gian và nhiệt độ). Để theo dõi khởi đầu những bệnh nhân ghép gan, hoặc có thể dùng kháng thể đơn dòng đặc hiệu, hoặc đo lường song song cả kháng thể đơn dòng đặc hiệu và kháng thể đơn dòng không đặc hiệu để đảm bảo liều lượng tạo nên sự ức chế miễn dịch đầy đủ.

Cần phải nhớ rằng nồng độ ciclosporin trong máu, huyết tương hoặc trong huyết thanh cũng chỉ là một trong nhiều yếu tố tham gia vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Vì vậy, những kết quả chỉ là giúp chỉ dẫn về liều lượng liên quan với các thông số lâm sàng và xét nghiệm khác.

Tăng huyết áp: Cần theo dõi đều đặn huyết áp khi dùng ciclosporin, khi gặp tăng huyết áp, phải dùng thuốc chống tăng huyết áp thích hợp (xem phần Tác dụng ngoại ý). Ưu tiên sử dụng thuốc chống tăng huyết áp không ảnh hưởng đến dược động học của ciclosporin, như isradipine.

Tăng lipid máu: Vì ciclosporin có gây tăng nhẹ và có phục hồi lipid máu, nên tiến hành xác định các chỉ số lipid của bệnh nhân trước và sau tháng điều trị đầu tiên. Khi gặp tăng lipid-máu, cần hạn chế ăn mỡ và, và cân nhắc giảm liều thuốc nếu thích hợp.

Tăng kali máu: Ciclosporin làm tăng nguy cơ tăng kali-máu, đặc biệt ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận (xem phần Tác dụng ngoại ý). Cần phải thận trọng khi phối hợp ciclosporin với các thuốc giữ kali (ví dụ: thuốc lợi niệu giữ kali, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) và các thuốc chứa kali, cũng như với bệnh nhân theo chế độ dinh dưỡng giàu kali. Cần kiểm tra nồng độ kali máu trong những trường hợp trên.

Giảm magnesi máu: Ciclosporin làm tăng độ thanh lọc của magnesi, điều này có thể dẫn tới giảm nồng độ magnesi máu có triệu chứng, đặc biệt trong giai đoạn quanh kỳ ghép tạng (xem phần Tác dụng ngoại ý). Vì vậy, cần kiểm tra nồng độ magnesi trong máu trong giai đoạn quanh kỳ ghép tạng, đặc biệt khi có các triệu chứng/dấu hiệu thần kinh. Nếu cân nhắc thấy cần thiết, có thể bổ sung thêm magnesi.

Tăng acid uric máu: Cần thận trọng với bệnh nhân có tăng acid uric-máu.

Tiêm chủng vắc-xin sống giảm độc lực: Trong khi dùng ciclosporin, tiêm chủng có thể bị giảm hiệu lực; cần tránh dùng các vắc-xin sống giảm độc lực.

Tương tác thuốc: Cần thận trọng khi dùng phối hợp lercanidipine với ciclosporin.

Ciclosporin có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc là cơ chất của bơm tống đa thuốc P-glycoprotein hoặc các protein vận chuyển anion hữu cơ (OATP) như aliskiren, dabigatran hoặc bosentan khi dùng đồng thời. Không khuyến cáo dùng đồng thời ciclosporin với aliskiren. Cần tránh dùng đồng thời ciclosporin với dabigatran hoặc bosentan. Những khuyến cáo trên căn cứ trên tác động mà các tương tác thuốc có thể gây ra trên lâm sàng.

Tá dược đặc biệt: Ethanol

Nên để ý hàm lượng ethanol (xem phần Mô tả và Thành phần) khi dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú mẹ, ở những bệnh nhân bị bệnh gan hoặc động kinh, bệnh nhân nghiện rượu, hoặc nếu dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em.

Những thận trọng bổ sung trong các chỉ định không ghép tạng: Bệnh nhân có suy chức năng thận (ngọai trừ các bệnh nhân có hội chứng hư thận kèm mức độ suy thận cho phép), tăng huyết áp không kiểm soát được, nhiễm trùng không kiểm soát được, hoặc bất cứ dạng nào của ung thư thì đều không nên dùng ciclosporin.

Những thận trọng bổ sung trong viêm màng bồ đào nội sinh: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy chức năng thận, nên cần phải đánh giá thường xuyên chức năng thận, và khi creatinin-huyết thanh tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn một lần định lượng, thì cần giảm liều Sandimmun Neoral tới 25-50%. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều hơn nữa. Những khuyến cáo này cũng áp dụng ngay cả khi các giá trị xét nghiệm của bệnh nhân nằm trong khoảng giá trị xét nghiệm bình thường.

Nên dùng Sandimmun Neoral thận trọng ở bệnh nhân bị hội chứng thần kinh Behcet. Tình trạng thần kinh của bệnh nhân bị hội chứng thần kinh Behcet nên được theo dõi cẩn thận.

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em bị viêm màng bồ đào nội sinh.

Những thận trọng bổ sung trong hội chứng thận hư: Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần phải đánh giá thường xuyên chức năng thận và khi creatinin-huyết thanh tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm thì cần giảm 25-30% liều Sandimmun Neoral. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Bệnh nhân có chức năng thận lúc ban đầu bất thường cần khởi đầu bằng liều mỗi ngày 2,5 mg/kg và phải được theo dõi rất cẩn thận.

Ở một số bệnh nhân, có thể có khó khăn để phát hiện rối loạn chức năng thận gây nên do Sandimmun Neoral, vì có những thay đổi về chức năng thận liên quan tới chính hội chứng thận hư. Điều này giải thích tại sao trong những trường hợp hiếm đã quan sát thấy những thay đổi cấu trúc thận do dùng Sandimmun Neoral mà không có tăng creatinin huyết thanh. Vì vậy, cần phải cân nhắc làm sinh thiết thận cho bệnh nhân có bệnh thận có thay đổi tối thiểu phụ thuộc steroid và điều trị Sandimmun Neoral đã duy trì được hơn 1 năm.

Thỉnh thoảng báo cáo về các bệnh lý ác tính (bao gồm u lymphô Hodgkin) ở bệnh nhân có hội chứng thận hư dùng thuốc ức chế miễn dịch (bao gồm cả ciclosporin).

Những thận trọng bổ sung trong viêm khớp dạng thấp: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần xác thực mức creatinin-huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị và creatinin huyết thanh cần được theo dõi cách mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị và sau đó là mỗi tháng 1 lần. Sau 6 tháng điều trị, creatinin huyết thanh cần được đo từng 4-8 tuần tùy thuộc vào độ ổn định của bệnh, vào các thuốc dùng đồng thời với ciclosporin và vào các bệnh đồng thời. Cần kiểm tra thường xuyên hơn nếu có tăng liều Sandimmun Neoral hoặc khi dùng dồng thời với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoặc có tăng liều của NSAID.

Nếu creatinin huyết thanh vẫn tăng quá 30% so với mức ban đầu trong hơn một lần xét nghiệm, cần giảm liều Sandimmun Neoral. Nếu creatinin-huyết thanh lại tăng quá 50%, bắt buộc giảm liều tới 50%. Những khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị xét nghiệm của bệnh nhân nằm trong phạm vi bình thường. Nếu trong vòng 1 tháng mà sự giảm liều vẫn chưa mang lại kết quả làm giảm hàm lượng creatinin, thì cần ngừng dùng Sandimmun Neoral.

Cũng cần ngừng thuốc nếu có tăng huyết áp trong khi dùng Sandimmun Neoral mà không kiểm soát được bởi thuốc hạ áp thích hợp.

Cũng như với các thuốc ức chế miễn dịch dùng dài ngày khác (bao gồm cả ciclosporin), phải lưu ý tới tăng nguy cơ các rối loạn tăng sinh lymphô bào. Đặc biệt thận trọng khi phối hợp Sandimmun Neoral với methotrexat (xem phần Tương tác thuốc).

Những thận trọng bổ sung trong bệnh vảy nến: Vì Sandimmun Neoral có thể gây suy giảm chức năng thận, cần xác định nồng độ creatinin huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị, và creatinin-huyết thanh cần được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, nếu creatinin đã ổn định, cần xét nghiệm theo khoảng cách từng tháng. Nếu creatinin huyết thanh tăng mà giữ mức tăng > 30% so với ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm, thì phải giảm liều Sandimmun Neoral tới 25-50%. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Những khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị creatinin của bệnh nhân nằm trong phạm vi xét nghiệm bình thường. Nếu giảm liều vẫn chưa cho kết quả làm giảm mức creatinin trong vòng 1 tháng, thì nên ngừng dùng Sandimmun Neoral.

Cũng khuyến cáo ngừng dùng Sandimmun Neoral khi mà trong quá trình điều trị, có tăng huyết áp mà không kiểm soát được bằng liệu pháp thích hợp

Chỉ dùng cho người cao tuổi khi có bệnh vảy nến khó chữa và cần theo dõi thật đặc biệt chức năng thận.

Chưa có nhiều kinh nghiệm về việc dùng Sandimmun Neoral cho trẻ em bị bệnh vảy nến.

Với bệnh nhân vảy nến dùng ciclosporin, cũng như với người dùng thuốc ức chế miễn dịch cổ điển, đã có báo cáo các bệnh lý ác tính (đặc biệt ở da). Những tổn thương ở da không đặc hiệu cho vảy nến, nhưng nghi là ác tính hoặc tiền-ác tính cần được sinh thiết trước khi khởi đầu dùng Sandimmun Neoral. Bệnh nhân có thay đổi da ác tính hoặc tiền-ác tính chỉ được dùng Sandimmun Neoral sau khi đã điều trị thích hợp các tổn thương đó và khi không có sự lựa chọn nào khác cho điều trị hữu hiệu.

Trong một số ít bệnh nhân vảy nến dùng ciclosporin, có gặp rối loạn tăng sinh lymphô bào và sẽ đáp ứng khi ngừng ngay thuốc.

Bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral không được dùng cùng đồng thời tia xạ cực tím B hoặc quang hóa liệu pháp PUVA.

Những thận trọng bổ sung trong viêm da cơ địa: Vì Sandimmun Neoral có thể làm suy giảm chức năng thận, cần xác định nồng độ creatinin huyết thanh lúc ban đầu bằng ít nhất 2 lần xét nghiệm trước khi điều trị và creatinin huyết thanh cần được theo dõi mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, nếu creatinin ổn định, cần xét nghiệm theo khoảng cách từng tháng. Nếu creatinin huyết thanh tăng > 30% so với ban đầu trong hơn 1 lần xét nghiệm, thì phải giảm 25-50% liều dùng Sandimmun Neoral. Nếu tăng quá 50% so với mức ban đầu, nên xem xét việc giảm liều thêm nữa. Các khuyến cáo này áp dụng ngay cả khi các giá trị creatinin của bệnh nhân nằm trong phạm vi xét nghiệm bình thường. Nếu giảm liều mà vẫn chưa cho kết quả làm giảm mức creatinin trong vòng 1 tháng, thì nên ngừng Sandimmun Neoral.

Cũng cần ngừng dùng Sandimmun Neoral trong khi dùng thuốc này mà có tăng huyết áp mà không thể kiểm soát bằng liệu pháp thích hợp.

Kinh nghiệm sử dụng Sandimmun Neoral ở trẻ em bị viêm da cơ địa còn bị hạn chế.

Chỉ dùng cho bệnh nhân cao tuổi khi có viêm da cơ địa khó chữa và phải theo dõi thật cẩn thận chức năng thận.

Bệnh hạch bạch huyết lành tính thường kèm theo bùng phát viêm da cơ địa và mất đi tự phát không đổi hoặc với sự cải thiện chung của bệnh. Cần thường xuyên theo dõi bệnh hạch bạch huyết gặp phải khi dùng ciclosporin. Nếu bệnh hạch bạch huyết còn tồn tại, dù rằng đã cải thiện được bệnh viêm da, thì cần kiểm tra bằng sinh thiết, coi như biện pháp thận trọng để đảm bảo không có u lymphô bào.

Nhiễm Herpes simplex cấp tính cần được thanh toán trước khi khởi đầu dùng Sandimmun Neoral, nhưng không nhất thiết phải là lý do để ngừng thuốc khi xảy ra nhiễm virus này, trừ khi nhiễm Herpes nghiêm trọng.

Nhiễm Staphylococcus aureus ở da không phải là chống chỉ định tuyệt đối cho liệu pháp Sandimmun Neoral, nhưng cần kiểm soát nhiễm tụ cầu bằng các thuốc kháng khuẩn thích hợp. Cần tránh uống erythromycin vì kháng sinh này làm tăng nồng độ ciclosporin trong máu, hoặc nếu không còn kháng sinh thay thế, thì phải giám sát chặt chẽ hàm lượng ciclosporin trong máu, chức năng thận và các tác dụng phụ của ciclosporin.

Bệnh nhân dùng Sandimmun Neoral không được dùng đồng thời với chiếu xạ tia cực tím B hoặc dùng quang hóa liệu pháp PUVA.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc có độc tính trên sự sinh sản ở chuột cống và thỏ.
• Có một ít dữ liệu về việc sử dụng Sandimmun Neoral ở bệnh nhân có thai. Phụ nữ mang thai dùng thuốc ức chế miễn dịch sau khi ghép tạng, bao gồm cả ciclosporin và phác đồ điều trị có ciclosporin có nguy cơ bị đẻ non (< 37 tuần).
• Cũng đã có một số ít những quan sát ở trẻ em phơi nhiễm với ciclosporin khi còn là bào thai tới khoảng 7 tuổi. Ở các trẻ đó, chức năng thận và huyết áp vẫn bình thường.
• Tuy nhiên, chưa có dữ liệu đầy đủ với người mẹ mang thai và do đó, chỉ nên dùng Sandimmun Neoral khi mang thai nếu lợi ích cho mẹ vượt hẳn nguy cơ cho thai. Cũng cần lưu tâm đến hàm lượng ethanol khi dùng thuốc cho phụ nữ mang thai.
• Phụ nữ có khả năng mang thai: Không có khuyến cáo đặc biệt cho phụ nữ có khả năng mang thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Ciclosporin bài tiết được qua sữa mẹ. Cần lưu tâm đến hàm lượng ethanol trong công thức của Sandimmun Neoral (xem phần Cảnh báo). Người mẹ dùng Sandimmun Neoral không được cho con bú sữa mẹ. Vì khả năng Sandimmun Neoral gây ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng của thuốc ở trẻ em mới sinh đang nuôi bằng sữa mẹ, cần quyết định hoặc tránh cho con bú hoặc tránh sử dụng thuốc, cần để ý tầm quan trọng của thuốc với người mẹ.

Khả năng sinh sản:

• Dữ liệu về ảnh hưởng của ciclosporin trên khả năng thụ tinh của người còn hạn chế. Không có suy giảm về khả năng sinh sản thụ tinh trong các nghiên cứu trên chuột đực và cái.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của Sandimmun Neoral tới khả năng lái xe và vận hành máy.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.